引論：我們?yōu)槟砹?3篇分子遺傳學(xué)綜述范文，供您借鑒以豐富您的創(chuàng)作。它們是您寫作時(shí)的寶貴資源，期望它們能夠激發(fā)您的創(chuàng)作靈感，讓您的文章更具深度。

篇1

分子遺傳學(xué)目前已成為綜合性大學(xué)、理工科大學(xué)、農(nóng)林院校等生命科學(xué)類各專業(yè)研究生的專業(yè)學(xué)位課，是繼本科階段課程如生物化學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)等課程后的進(jìn)一步學(xué)習(xí)，對(duì)提高研究生的基本科學(xué)素質(zhì)、提升專業(yè)素養(yǎng)和增強(qiáng)科研創(chuàng)新等有著十分密切的聯(lián)系和重要的影響。以分子遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的遺傳工程則正在發(fā)展成為一個(gè)新興的工業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域，許多國家已經(jīng)把分子遺傳學(xué)及技術(shù)列為優(yōu)先發(fā)展的高科技項(xiàng)目。在這樣的發(fā)展潮流中，如何使學(xué)生能夠及時(shí)了解快速發(fā)展的分子遺傳學(xué)理論和技術(shù)的相關(guān)知識(shí)，為我國生命科學(xué)培養(yǎng)富有開拓精神、創(chuàng)新精神，具有國際競(jìng)爭(zhēng)力的高層次、高質(zhì)量的人才，研究生分子遺傳學(xué)課程的改革必將成為我們探索的一個(gè)重要課題。

一、學(xué)院特色

生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)科是生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)展最為迅速的前沿學(xué)科之一，也是中國計(jì)量學(xué)院近年來重點(diǎn)建設(shè)的學(xué)科，2004年入選浙江省重點(diǎn)扶植學(xué)科，2005年獲碩士學(xué)位點(diǎn)授予權(quán)。該學(xué)科的主要特色包括分子檢測(cè)和檢驗(yàn)技術(shù)、重大生物安全和生物入侵問題、植物天然活性產(chǎn)物的提取與利用、環(huán)境分子生物學(xué)與農(nóng)產(chǎn)品安全等方面的研究，均從基因或蛋白質(zhì)等方面來闡明具體的機(jī)理，這與分子遺傳學(xué)存在著密切聯(lián)系。隨著分子遺傳學(xué)概念的深入人心，為了適應(yīng)培養(yǎng)基礎(chǔ)厚、知識(shí)寬、素質(zhì)高、能力強(qiáng)、面向21世紀(jì)開拓創(chuàng)新的生命科學(xué)優(yōu)秀基礎(chǔ)性人才的需要，結(jié)合我院專業(yè)特色和人才培養(yǎng)計(jì)劃，2011年新增《分子遺傳學(xué)》課程為本學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)碩士研究生的專業(yè)學(xué)位課，并于2011-2012年第二學(xué)期正式實(shí)施教學(xué)工作。

二、教材的選擇和教學(xué)內(nèi)容的整合優(yōu)化

本課程選用了以高等教育出版社出版的由路鐵剛、丁毅主編的《分子遺傳學(xué)》為教材。以南京大學(xué)出版社出版的由孫乃恩，孫東旭，煦編著的《分子遺傳學(xué)》和高等教育出版社出版的由朱玉賢等編著的《現(xiàn)代分子生物學(xué)》等為參考教材，同時(shí)也選擇了一些相關(guān)的動(dòng)畫網(wǎng)絡(luò)電子教材。在教材上突出基礎(chǔ)性、綜合性、前沿性、時(shí)代性、創(chuàng)新性和引導(dǎo)性，并且符合相應(yīng)的課時(shí)數(shù)，同時(shí)避免與其它課程的重復(fù)，能夠適合應(yīng)用型人才的教材。

同時(shí)，從分子遺傳學(xué)的特色出發(fā)，優(yōu)化教學(xué)內(nèi)容，注重知識(shí)的橫向和縱向銜接，刪改與生物化學(xué)、分子生物學(xué)等相關(guān)課程間重復(fù)交叉內(nèi)容，同時(shí)補(bǔ)充本教材內(nèi)容的不足，使教學(xué)內(nèi)容體現(xiàn)課程的特色性。課堂教學(xué)主要是講授基因組學(xué)與后基因組學(xué)、基因組結(jié)構(gòu)與功能、基因表達(dá)調(diào)控、基因突變與DNA損傷修復(fù)、遺傳重組與轉(zhuǎn)座、雜交育種與誘變育種、突變體的創(chuàng)制與應(yīng)用、分子遺傳學(xué)研究的常用技術(shù)介紹等。同時(shí)在講授基礎(chǔ)知識(shí)的同時(shí)也結(jié)合相關(guān)前沿?zé)狳c(diǎn)領(lǐng)域的知識(shí)和進(jìn)展，如適當(dāng)引入學(xué)科前沿內(nèi)容以激發(fā)學(xué)生的學(xué)生興趣，并將最新的知識(shí)理論和科學(xué)熱點(diǎn)通過文獻(xiàn)介紹給學(xué)生。不僅達(dá)到授課內(nèi)容國際化、教學(xué)理念前瞻化，而且可以培養(yǎng)研究生學(xué)習(xí)外文文獻(xiàn)的能力和思考科學(xué)問題的方法和習(xí)慣。教學(xué)過程全部采用多媒體與動(dòng)畫網(wǎng)絡(luò)資源的教學(xué)方法相結(jié)合。在講授部分內(nèi)容時(shí)，注重啟發(fā)研究生尋找自己相關(guān)課題進(jìn)一步研究的新切入點(diǎn)，引導(dǎo)其通過科研和實(shí)驗(yàn)過程去解決問題。實(shí)現(xiàn)在有限的課時(shí)中講授分子遺傳學(xué)的新發(fā)展、新觀念，為學(xué)生的思維打開一扇通向未來之門。

三、采用啟發(fā)式、引導(dǎo)式、討論式的教學(xué)方法

研究生教育是我國教育結(jié)構(gòu)中最高層次的教育，培養(yǎng)的研究生不僅要有堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，還要有鮮明的創(chuàng)新性，所以對(duì)于這種層次的教學(xué)，需要采用多種教學(xué)方式如啟發(fā)式、引導(dǎo)式、討論式。首先，在授課中進(jìn)行啟發(fā)式教學(xué)，引導(dǎo)學(xué)生積極思考，按照提出問題、分析問題、解決問題的思路進(jìn)行講解，而不是簡(jiǎn)單的背記已有的結(jié)論，并在教學(xué)過程中增加專業(yè)英語詞匯，通過課堂上的反復(fù)講授，既能增加學(xué)生的專業(yè)英語詞匯量，幫助學(xué)生更好地理解教材內(nèi)容，又提高了閱讀外文文獻(xiàn)的能力，為將來的專業(yè)及科研工作打下良好的基礎(chǔ)。其次，為了進(jìn)一步鞏固理論課堂所學(xué)知識(shí)，并將理論與將來的研究課題聯(lián)系起來，設(shè)立相關(guān)的討論課，每個(gè)學(xué)生以分子遺傳學(xué)技術(shù)結(jié)合自己的研究方向，寫出課題設(shè)計(jì)思路，可以是目前正在研究的課題，也可以是假想的課題。讓學(xué)生在課余時(shí)間通過文獻(xiàn)查找和整理，準(zhǔn)備討論提綱，并分組討論。鼓勵(lì)學(xué)生積極發(fā)言，闡明自己的科研思路，同時(shí)教師通過積極正確的引導(dǎo)，使課題設(shè)計(jì)更加合理，并賦予創(chuàng)新性。最后，進(jìn)行課堂學(xué)術(shù)報(bào)告競(jìng)賽活動(dòng)，通過設(shè)計(jì)一些學(xué)科發(fā)展前沿與動(dòng)態(tài)相關(guān)的討論議題，如突變體創(chuàng)制的應(yīng)用前景、轉(zhuǎn)基因作物的安全性等。

四、采用綜合測(cè)評(píng)的方式評(píng)定成績(jī)

本課程成績(jī)的評(píng)定采用綜合測(cè)評(píng)的方式，進(jìn)行基礎(chǔ)理論閉卷考試、綜述撰寫和課堂討論表現(xiàn)相結(jié)合的方法，讓研究生通過查閱文獻(xiàn)，撰寫綜述，課堂討論等，鍛煉研究生的歸納總結(jié)，推陳出新，開拓創(chuàng)新的綜合能力。也有利于提高研究生的學(xué)習(xí)熱情，并充分調(diào)動(dòng)研究生主動(dòng)探究的積極性和主動(dòng)性。這種考試方法的建立，也增加了對(duì)學(xué)生的學(xué)習(xí)情況評(píng)價(jià)的客觀性，對(duì)創(chuàng)新能力培養(yǎng)和教學(xué)評(píng)價(jià)方式作有益的探索。

綜上所述，本次教學(xué)改革將全面推進(jìn)研究生的教學(xué)工作，并且使教學(xué)內(nèi)容體現(xiàn)基礎(chǔ)性、綜合性、前沿性、時(shí)代性、創(chuàng)新性和引導(dǎo)性。不僅可以有效地提高分子遺傳學(xué)的教學(xué)效果和處理與其它相關(guān)課程的銜接問題，而且還可以增強(qiáng)研究生的自主學(xué)習(xí)、科研創(chuàng)新等能力，讓他們實(shí)現(xiàn)科學(xué)知識(shí)向技術(shù)的轉(zhuǎn)化，為研究生獨(dú)立開展項(xiàng)目研究和申報(bào)課題奠定基礎(chǔ)，最終產(chǎn)出一定的科研成果，甚至實(shí)際的生產(chǎn)力。

參考文獻(xiàn)

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篇2

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)是醫(yī)學(xué)教育的重要課程，介于臨床醫(yī)學(xué)與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)之間，是一門應(yīng)用性很強(qiáng)的學(xué)科。隨著分子生物學(xué)理論和技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，尤其是人類基因組計(jì)劃的實(shí)施完成，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)得到了空前的發(fā)展，基因組學(xué)與分子遺傳學(xué)逐漸成為了21世紀(jì)的領(lǐng)頭學(xué)科，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)教育體系中有著重要的地位[1]。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)在知識(shí)與實(shí)踐、實(shí)踐與創(chuàng)新的鏈接上發(fā)揮重要的橋梁作用。當(dāng)前社會(huì)科學(xué)和自然科學(xué)的發(fā)展變化，致使醫(yī)學(xué)教育無論在教學(xué)手段還是在教學(xué)理念都發(fā)生了深刻的變化，更早地、更多地接近社會(huì)、接近臨床，更注重人文精神，更多融入先進(jìn)技術(shù)與研究成果[1～2]。而大部分醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)則還主要關(guān)注在傳統(tǒng)分子遺傳學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的基本實(shí)驗(yàn)操作，涉及遺傳病相關(guān)資料的信息化獲取與分析涉及很少，解決臨床遺傳學(xué)問題過程中存在理論與實(shí)踐脫鉤。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)尚未達(dá)到提高醫(yī)學(xué)生的科學(xué)研究能力、求知探索精神、創(chuàng)新能力和創(chuàng)新意識(shí)的目的。為此，我們開展了一系列卓有成效的探索，優(yōu)化了原有的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程教學(xué)體系，構(gòu)建了新的實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式。

一、利用網(wǎng)絡(luò)課程資源，推進(jìn)虛擬實(shí)驗(yàn)

依托于湖北民族學(xué)院網(wǎng)絡(luò)中心，結(jié)合醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)科特點(diǎn)，進(jìn)行數(shù)字化資源導(dǎo)學(xué)平臺(tái)建設(shè)。網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)的主體結(jié)構(gòu)分為教師主導(dǎo)區(qū)和師生互動(dòng)區(qū)兩大部分。內(nèi)容充實(shí)而全面，平臺(tái)除了內(nèi)容完善的多媒體課件，與教學(xué)內(nèi)容或生活實(shí)際密切相關(guān)的研究成果，解決學(xué)生在學(xué)習(xí)中遇到的實(shí)際問題，還專門開辟了“虛擬實(shí)驗(yàn)室”欄目[3]。網(wǎng)絡(luò)課程資源在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中主要解決二大問題：

1.是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)中所特有的一些對(duì)人體有重大危害的和涉及到比較先進(jìn)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的實(shí)驗(yàn)，出于安全和成本考慮，學(xué)生往往無法直接參與其中[4]。虛擬實(shí)驗(yàn)可突破傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式受時(shí)間、地點(diǎn)、方式的限制，實(shí)驗(yàn)的安全性高、成本低、效率高，彌補(bǔ)了實(shí)驗(yàn)場(chǎng)地設(shè)備不足、教學(xué)時(shí)空性的約束。虛擬實(shí)驗(yàn)教學(xué)不但可提供良好的人機(jī)交互，還允許學(xué)生在出錯(cuò)時(shí)，自行了解錯(cuò)誤的根源及后果，尋找解決問題的方法，教與學(xué)的靈活交互[4]。利用網(wǎng)絡(luò)課程資源來培養(yǎng)學(xué)生隨時(shí)學(xué)習(xí)、自主學(xué)習(xí)和終生學(xué)習(xí)的能力，可充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的學(xué)習(xí)主動(dòng)性，并將教師的教學(xué)行為由課堂上擴(kuò)展到了課堂外。

2.是運(yùn)用目前已經(jīng)公開的人類基因組相關(guān)數(shù)據(jù)庫，快速準(zhǔn)確地查找、識(shí)別遺傳病的相關(guān)遺傳學(xué)背景信息，獲取世界上最新進(jìn)展的醫(yī)學(xué)信息及科研成果[5]。近年來，遺傳學(xué)領(lǐng)域的分子遺傳學(xué)分支迅速發(fā)展，越來越多的致病易感基因位點(diǎn)和區(qū)域被篩選或定位識(shí)別。不單是單基因遺傳病的致病基因被順利定位識(shí)別克隆，一些復(fù)雜多基因遺傳病，如：高血壓、糖尿病、阿茲海默氏病、心腦血管疾病及腫瘤等疾病，也篩選出了眾多與疾病發(fā)生相關(guān)的遺傳易感標(biāo)記物及藥物敏感或抵抗標(biāo)記物，人類對(duì)于疾病的遺傳學(xué)認(rèn)知達(dá)到了空前高度[5]。如何識(shí)別查找獲取人類遺傳病相關(guān)的遺傳信息已經(jīng)成為臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)科研工作者需要掌握的基本技能之一，因此，我們有必要在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的教學(xué)上與時(shí)俱進(jìn)，讓醫(yī)學(xué)生更早地接觸相關(guān)知識(shí)，訓(xùn)練相關(guān)技能。由此，我們網(wǎng)絡(luò)資源課程中的“虛擬實(shí)驗(yàn)”內(nèi)容中專設(shè)了常見人類遺傳病致病基因的數(shù)據(jù)庫鏈接，主要以美國國家生物技術(shù)信息中心NCBI（http：//ncbi.nlm.nih.gov/）與在線人類孟德爾遺傳（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）數(shù)據(jù)庫為主，并至少安排一次實(shí)驗(yàn)課的時(shí)間介紹如何利用數(shù)據(jù)庫完成常見人類遺傳病相關(guān)遺傳學(xué)信息收集，包括遺傳模式、發(fā)病率、家系連鎖定位區(qū)域、在基因組上的定位信息及熱點(diǎn)突變位置等。

二、結(jié)合臨床實(shí)踐，開展第二課堂教學(xué)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)是對(duì)理論教學(xué)必要的補(bǔ)充和鞏固，通過實(shí)驗(yàn)技能訓(xùn)練，提高實(shí)驗(yàn)的綜合能力和實(shí)驗(yàn)素質(zhì)，促使基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)與臨床實(shí)踐相結(jié)合，對(duì)培養(yǎng)醫(yī)學(xué)生的實(shí)踐能力和創(chuàng)新思維影響更為積極[6]。從臨床角度出發(fā)，研究疾病的遺傳因素、病變過程及其預(yù)防、診斷和治療的相互關(guān)系，為將來走上臨床醫(yī)生崗位的臨床專業(yè)學(xué)生提供從事醫(yī)學(xué)實(shí)踐所必需的遺傳學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)和臨床技能。

篇3

染色體異常或染色體畸變是指染色體的結(jié)構(gòu)或數(shù)目發(fā)生了異常的變化，包括缺失、重復(fù)、易位和倒位4種類型。在21三體（Down綜合征）、13三體、15三體、18三體（Eward綜合征）、22q11缺失（DiGeorge 綜合征）和45X缺失（Turner綜合征）等一些染色體異常疾病中，VSD經(jīng)常發(fā)生[4]。由于大約5%～8%的CHDs患兒存在染色體異常疾病，親代染色體異常在子代VSD發(fā)病中具有十分重要的影響。值得注意的是，杜玉榮等[5]的研究結(jié)果表明，VSD與22q11 微缺失有關(guān)，國外也有類似報(bào)道[6]。但22q11微缺失是否與單純CHDs的發(fā)生有關(guān)還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2 基因改變

同大多數(shù)CHDs一樣，VSD是一種多基因病，其發(fā)病機(jī)制仍然沒有完全闡明。基因的缺失、重復(fù)和突變均可引起基因的改變。隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，可能與VSD發(fā)病有關(guān)的基因逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。

2.1 TBX5基因：TBX5 基因?qū)儆赥-box轉(zhuǎn)錄因子基因家族，定位于12q24.1，其cDNA全長(zhǎng)2 441bp，有8個(gè)外顯子，編碼1個(gè)513個(gè)氨基酸的轉(zhuǎn)錄因子。TBX5轉(zhuǎn)錄因子在心臟、上肢芽和眼中表達(dá)。TBX5基因突變會(huì)使TBX5轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)異常或表達(dá)缺陷，這都將引起心臟發(fā)育不良和上肢畸形。對(duì)Holt-Oram綜合征家系的研究有力闡明了TBX5突變引起房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）和VSD的機(jī)制[7，8]。

2.2 GATA4基因：GATA4基因?qū)儆贕ATA家族，定位于染色體8p23.1，其cDNA全長(zhǎng)1 856 bp，有9個(gè)外顯子，編碼1個(gè)438個(gè)氨基酸的轉(zhuǎn)錄因子，分子質(zhì)量45 ku。GATA4基因是心臟前體細(xì)胞分化的最早期標(biāo)志之一。有研究發(fā)現(xiàn)多種鋅指蛋白在VSD患兒中有不同水平地表達(dá)，而GATA4作為一種鋅指蛋白，在VSD患兒中表達(dá)水平下降[9]。

2.3 NKX2.5基因：NKX2.5基因?qū)儆贜K型同源核基因家族NKX2型的成員之一，定位于5q35，其cDNA全長(zhǎng)1 585 bp，有2個(gè)外顯子，編碼1個(gè)324個(gè)氨基酸的轉(zhuǎn)錄因子，分子質(zhì)量35 Ku。在兩個(gè)外顯子之間有約1.5 Kb的內(nèi)含子，在其上游約9 Kb處有一含有GATA4的高親和位點(diǎn)的心臟增強(qiáng)子，對(duì)心肌細(xì)胞的分化、整個(gè)心管的形成與環(huán)化起到重要作用。有研究[10]表明NKX2.5突變是ASD發(fā)生的一種少見的致病原因，但除此之外，NKX2.5突變與VSD發(fā)生有關(guān)也得到了普遍認(rèn)同。

有研究認(rèn)為TBX5、GATA4和NKX2.5之間存在相互作用，它們的轉(zhuǎn)錄激活引發(fā)了VSD的形成[11]。H. Chen等[12]也進(jìn)一步證實(shí)了上述幾個(gè)主要的心臟轉(zhuǎn)錄因子、BMP10與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白之間的相互作用是影響孕中期心臟發(fā)育轉(zhuǎn)變的重要途徑。這也為我們更深入地理解VSD的發(fā)病機(jī)制提供了依據(jù)。Hao Zhang等[10]也發(fā)現(xiàn)了一些在VSD發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用的基因，這些基因涉及了能量代謝、細(xì)胞周期和分化、細(xì)胞骨架和細(xì)胞粘附、LIM蛋白和鋅指蛋白等過程和物質(zhì)，它們的表達(dá)水平在VSD患兒中與正常人相比有很大的差異。

3 再顯風(fēng)險(xiǎn)率

目前，雖然還沒有VSD相關(guān)的染色體異常和基因改變的直接的分子遺傳學(xué)檢測(cè)，但是可以通過對(duì)生育人群的調(diào)查來評(píng)估它的再顯風(fēng)險(xiǎn)率。

4 展望

在最近的幾年中，隨著分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的不斷發(fā)展，不管是單純的VSD，還是作為某種綜合征的一部分，關(guān)于VSD致病基因的確認(rèn)和特性研究都取得了一些有意義的進(jìn)展。基因突變導(dǎo)致其所編碼蛋白的功能異常，影響特異信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或轉(zhuǎn)錄方式，從而產(chǎn)生異常的表型，這一觀點(diǎn)越來越受到重視和推崇。一個(gè)重要的例子就是Noonan綜合征，它與RAS/MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)異常有關(guān)[13]。由于心臟發(fā)育從整體上來看比較復(fù)雜，從而產(chǎn)生了許多的候選基因，高通量的基因測(cè)序技術(shù)使我們能夠發(fā)現(xiàn)更多的致病基因和已知基因的功能，從分子和基因水平闡明VSD或其它CHDs的致病機(jī)制。我們可以更加準(zhǔn)確地完成對(duì)再顯風(fēng)險(xiǎn)率的預(yù)測(cè)，進(jìn)一步提高早期診斷水平，為基因診斷和治療提供理論基礎(chǔ)。

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篇4

收稿日期：2020-06-25

基金項(xiàng)目：吉林大學(xué)本科教學(xué)改革研究項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2019XYB378，2019XYB372）；吉林大學(xué)本科創(chuàng)新示范課程項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2019XSF055）

作者簡(jiǎn)介：胡軍，男，博士。研究方向：遺傳學(xué)和玉米遺傳育種方面的教學(xué)和科研；通信作者都興林，男，博士，教授，院長(zhǎng)。研究方向：水稻遺傳育種方面的教學(xué)和科研。

引言

遺傳學(xué)是研究生命的遺傳與變異的科學(xué)，生物體性狀的傳遞和變異，基因的組織與表達(dá)，群體基因的結(jié)構(gòu)與分子進(jìn)化等無數(shù)讓人感興趣的科學(xué)問題的聚合，構(gòu)成了一門生命科學(xué)中的重要學(xué)科——遺傳學(xué)[1]。同時(shí)，遺傳學(xué)還是一門與生產(chǎn)實(shí)際緊密聯(lián)系的基礎(chǔ)科學(xué)，遺傳學(xué)理論可以指導(dǎo)植物、動(dòng)物和微生物育種工作，加速育種進(jìn)程，提高育種工作的成效。遺傳學(xué)與醫(yī)學(xué)也有著密切的關(guān)系，開展人類遺傳性疾病的調(diào)查研究，探索癌細(xì)胞的遺傳機(jī)理，可為保健工作提出有效的診斷、預(yù)防和治療措施，因此無論是理論研究還是生產(chǎn)實(shí)踐，遺傳學(xué)都具有十分重要的作用[2]。

近20a來，步入“功能基因組時(shí)代”的遺傳學(xué)展現(xiàn)了巨大的新的生命力，利用結(jié)構(gòu)基因組所提供的信息和產(chǎn)物，系統(tǒng)全面地分析基因的生物學(xué)功能，使人們對(duì)于遺傳與變異的認(rèn)知在深度和廣度上都有了質(zhì)的飛躍。遺傳學(xué)知識(shí)越來越豐富和復(fù)雜，與其它學(xué)科的結(jié)合與滲透，呈現(xiàn)交叉與前沿化的趨勢(shì)，而學(xué)科固有的知識(shí)體系框架亟待發(fā)展，傳統(tǒng)的教學(xué)方式方法、教學(xué)的組織形式與評(píng)價(jià)等方面亟待創(chuàng)新[3]。近年來，隨著高考改革的逐步推進(jìn)，大部分高等院校都采用大類招生的模式，對(duì)于植物生產(chǎn)大類農(nóng)學(xué)、植物保護(hù)、園藝等專業(yè)而言，生源質(zhì)量和就業(yè)前景有下滑的趨勢(shì)。為適應(yīng)學(xué)科發(fā)展和社會(huì)需求，在遺傳學(xué)的教學(xué)過程中強(qiáng)化學(xué)生創(chuàng)新意識(shí)和創(chuàng)新能力培養(yǎng)，培養(yǎng)具有卓越創(chuàng)新能力和優(yōu)良專業(yè)素質(zhì)的高質(zhì)量人才，是適應(yīng)遺傳學(xué)學(xué)科發(fā)展的需要，也是高等教育改革的必然趨勢(shì)[4]。

1遺傳學(xué)課程對(duì)學(xué)生創(chuàng)新能力培養(yǎng)的作用

遺傳學(xué)是吉林大學(xué)植物科學(xué)學(xué)院面向植物生產(chǎn)大類專業(yè)開設(shè)的一門重要的專業(yè)基礎(chǔ)課程，課程內(nèi)容涉及面廣，包括經(jīng)典遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、群體和數(shù)量遺傳學(xué)等若干板塊。概念抽象，知識(shí)體系繁雜，通過本課程的學(xué)習(xí)可以培養(yǎng)學(xué)生的抽象思維、邏輯思維和創(chuàng)新思維。經(jīng)典遺傳學(xué)的3大基本遺傳規(guī)律是以遺傳傳遞概率為核心的知識(shí)體系，具有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪壿嬐评磉^程，孟德爾首先提出了遺傳因子的概念，遺傳因子可以獨(dú)立分離和自由組合，彼此之間互不融合與干擾，顆粒遺傳相對(duì)當(dāng)時(shí)達(dá)爾文泛生論所支持的融合遺傳而言，是創(chuàng)造性的思維[5]。另外，孟德爾所獲得的特定遺傳分類比例都需要觀測(cè)較大的樣本數(shù)量，而樣本量較小時(shí)，遺傳比例易受隨機(jī)因素的影響產(chǎn)生較大地波動(dòng)，進(jìn)一步引導(dǎo)學(xué)生在進(jìn)行生物試驗(yàn)研究時(shí)，應(yīng)具備科學(xué)的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法。生命科學(xué)快速發(fā)展的今天，全基因組的高通量測(cè)序所獲得的海量基因信息，沒有適當(dāng)?shù)臄?shù)理統(tǒng)計(jì)方法作為有力的分析工具，將會(huì)寸步難行。

DNA分子結(jié)構(gòu)模型理論提出以后，促使遺傳學(xué)學(xué)科的發(fā)展進(jìn)入了“快車道”。遺傳學(xué)研究也從揭示個(gè)體性狀遺傳和變異的奧秘，進(jìn)一步深入分子水平研究基因的結(jié)構(gòu)與功能、基因的作用與性狀的表達(dá)之間的分子機(jī)理。進(jìn)入分子時(shí)代以后，DNA重組技術(shù)、高通量測(cè)序技術(shù)、PCR技術(shù)、基因編輯技術(shù)、全基因組關(guān)聯(lián)分析等為代表的眾多新技術(shù)和新方法的突破，使得分子遺傳學(xué)成為遺傳學(xué)科最有生命力和創(chuàng)造力的強(qiáng)勁增長(zhǎng)點(diǎn)[6]。群體遺傳學(xué)側(cè)重孟德爾群體中等位基因和基因型頻率等遺傳參數(shù)的變化規(guī)律研究，與農(nóng)業(yè)生產(chǎn)實(shí)踐關(guān)系密切。如，玉米是一種產(chǎn)量很高的糧食作物，也可為飼料加工和新能源生產(chǎn)提供原料，玉米種質(zhì)資源種類豐富，科研人員對(duì)全球范圍內(nèi)75份野生、地方特有及遺傳改良的玉米品系進(jìn)行分子水平遺傳多樣性研究，揭示各個(gè)品系之間存在廣泛地染色體結(jié)構(gòu)變異，還發(fā)現(xiàn)數(shù)百個(gè)具有強(qiáng)烈人工馴化和選擇信號(hào)的基因，這對(duì)于玉米新品種培育具有重要的指導(dǎo)意義[7]。

2教學(xué)過程中對(duì)學(xué)生創(chuàng)新能力培養(yǎng)的改革探索2.1培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維

培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力要培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維，創(chuàng)新思維是與習(xí)常性思維相對(duì)應(yīng)的，按現(xiàn)有的程序、現(xiàn)有的模式、現(xiàn)有的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行思維不能稱之為創(chuàng)新思維。思維活動(dòng)是由思維結(jié)構(gòu)所決定的，在長(zhǎng)期學(xué)習(xí)和生活過程中所學(xué)習(xí)的知識(shí)和方法，所形成的觀點(diǎn)和經(jīng)驗(yàn)構(gòu)成了思維結(jié)構(gòu)的基本要素，這些要素是逐步累積于大腦之中的，這種思維結(jié)構(gòu)有其穩(wěn)固性和延續(xù)性，往往導(dǎo)致因循守舊的思維定勢(shì)[8]。在教學(xué)過程中，應(yīng)注重啟發(fā)學(xué)生思維活動(dòng)的批判性，對(duì)傳統(tǒng)的思維模式或傳統(tǒng)的理論體系不斷地進(jìn)行反思與批判，反思前人設(shè)定的界限，突破舊有的或現(xiàn)有的知識(shí)框架，才能有所創(chuàng)新，創(chuàng)新思維的養(yǎng)成是一個(gè)在肯定中否定，在否定中不斷開拓前進(jìn)的學(xué)習(xí)過程，即教導(dǎo)學(xué)生學(xué)會(huì)用懷疑的、批判的視角去審視前人的研究成果[9]。通過聯(lián)想、想象和類比等發(fā)散性思維方式，找尋事物之間原以為不存在的聯(lián)系，基于現(xiàn)實(shí)又超越現(xiàn)實(shí)，克服事物屬性的差異，讓思維在不同類屬事物間自由跨越。如，基因突變是自然界廣泛存在的一類現(xiàn)象，前蘇聯(lián)的遺傳學(xué)家瓦維洛夫提出了遺傳變異的同源系列法則，該學(xué)說認(rèn)為了解到一個(gè)作物內(nèi)具有的變異類型，可以預(yù)見在近緣的其它作物中也存在相似的變異類型，該學(xué)說現(xiàn)在得到了基因組學(xué)分子層面的證實(shí)，通過這個(gè)案例可以引導(dǎo)學(xué)生在更高的認(rèn)知層次對(duì)基因突變的特征進(jìn)行再認(rèn)識(shí)。

2.2轉(zhuǎn)變教師的教學(xué)理念

傳統(tǒng)形式上的教學(xué)是教師傳授知識(shí)，學(xué)生接受知識(shí)，學(xué)生學(xué)習(xí)知識(shí)的深度、廣度、范圍是以教師為中心，以知識(shí)為本位的，而學(xué)生處于被動(dòng)地位。這種傳統(tǒng)的灌輸式教學(xué)不利于學(xué)生創(chuàng)新能力培養(yǎng)，教學(xué)過程應(yīng)該是教與學(xué)雙方的一個(gè)積極互動(dòng)，是一個(gè)相互依存、不可分割的有機(jī)整體[10]。以培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力為核心目標(biāo)的教學(xué)，不再是教師的“一言堂”，教師應(yīng)該努力營造一個(gè)學(xué)生思維活躍、暢所欲言，充分發(fā)揮學(xué)生創(chuàng)造精神的課堂氛圍，啟迪學(xué)生發(fā)現(xiàn)問題、提出問題，教師和學(xué)生一起分析問題、解決問題。鼓勵(lì)學(xué)生積極獨(dú)立地提出問題比解決問題更重要，對(duì)學(xué)生的獨(dú)立思考能力、創(chuàng)造性想象力的訓(xùn)練價(jià)值是巨大的[11]。就遺傳學(xué)課程的教學(xué)而言，不以教授遺傳學(xué)知識(shí)點(diǎn)的數(shù)量多少為優(yōu)劣，對(duì)遺傳學(xué)的學(xué)習(xí)不再只停留在概念的記憶和原理的理解層面，采用案例式教學(xué)等方法將多個(gè)知識(shí)點(diǎn)整合成一個(gè)案例，提高學(xué)生綜合運(yùn)用所學(xué)知識(shí)分析和解決遺傳學(xué)問題的能力[12]。還可以給學(xué)生提供一些科學(xué)史或遺傳學(xué)領(lǐng)域的名人傳記等素材，了解前人做出重大科學(xué)貢獻(xiàn)時(shí)所處的時(shí)代背景、科研環(huán)境，在繼承前人的知識(shí)基礎(chǔ)之上，學(xué)習(xí)和領(lǐng)悟前輩科學(xué)家思考科學(xué)問題、解決科學(xué)問題的方式，進(jìn)而儲(chǔ)備挑戰(zhàn)未知科學(xué)問題的創(chuàng)新能力[13]。

2.3激發(fā)學(xué)生的創(chuàng)新欲望

如果創(chuàng)新活動(dòng)有趣且讓學(xué)生感興趣，那么學(xué)生一定會(huì)積極地參與進(jìn)來，并且能抽出課余時(shí)間來完成各項(xiàng)試驗(yàn)項(xiàng)目。動(dòng)機(jī)和情感是保障學(xué)生持續(xù)進(jìn)行創(chuàng)新性學(xué)習(xí)的必要條件，其可以保證學(xué)生以一種富有意義的方式來獲取創(chuàng)新活動(dòng)所需要的知識(shí)與技能[14]。根據(jù)教育心理學(xué)原理，教師應(yīng)該關(guān)注學(xué)生進(jìn)行創(chuàng)新性學(xué)習(xí)或研究的內(nèi)在動(dòng)機(jī)，動(dòng)機(jī)的重要性在于其涉及學(xué)生在專業(yè)領(lǐng)域的自我認(rèn)知，在教師的引導(dǎo)下學(xué)生追求個(gè)人興趣和能力提升時(shí)會(huì)產(chǎn)生一種尋求并克服創(chuàng)新挑戰(zhàn)的本能傾向，進(jìn)而激勵(lì)學(xué)生去做那些本來不一定要做的事情[15]。教師創(chuàng)設(shè)與課程知識(shí)點(diǎn)相關(guān)的問題情景，如，在介紹細(xì)胞的遺傳學(xué)基礎(chǔ)章節(jié)時(shí)，正常細(xì)胞的有絲分裂過程是將遺傳物質(zhì)均等地分配到子細(xì)胞中，2個(gè)子細(xì)胞均獲得與親細(xì)胞相同的遺傳信息拷貝。而在一些特殊情況下，細(xì)胞的有絲分裂會(huì)出現(xiàn)異常，如果蠅幼蟲唾腺細(xì)胞中的染色體不分裂導(dǎo)致多線染色體的產(chǎn)生，細(xì)胞有絲分裂檢查點(diǎn)的功能缺陷與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)，就上述問題更深一層次的機(jī)制機(jī)理可讓學(xué)生課后分組查詢相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行延伸閱讀，學(xué)生間、師生間相互討論。每個(gè)人都有自己看待科學(xué)問題的獨(dú)特視角，互相啟發(fā)會(huì)將彼此的思維導(dǎo)向一個(gè)新的領(lǐng)域，在具有創(chuàng)造性的過程中滿足學(xué)生學(xué)習(xí)過程的情感需要，收獲友誼感與成就感。

2.4在科研實(shí)踐中提升創(chuàng)新能力

實(shí)踐出真知，荀子說：“不聞不若聞之，聞之不若見之，見之不若知之，知之不若行之。”吉林大學(xué)年度“大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃”項(xiàng)目立項(xiàng)申報(bào)工作一般在6月中下旬完成，與大二年級(jí)學(xué)生遺傳學(xué)課程春季授課時(shí)間相符，在課堂上引導(dǎo)和鼓勵(lì)學(xué)生主動(dòng)投入到科研實(shí)踐中去，積極申報(bào)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目。同時(shí)也會(huì)針對(duì)項(xiàng)目申報(bào)中的一些具體問題在課間或課后與同學(xué)進(jìn)行交流，如研究方向的確定、學(xué)術(shù)文獻(xiàn)的檢索、方案的設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)的開展、數(shù)據(jù)的處理、項(xiàng)目的規(guī)劃與實(shí)施等。筆者從事玉米遺傳育種科研工作，在課堂上也會(huì)介紹課題組的科研進(jìn)展，科研過程中的收獲與經(jīng)驗(yàn)。如，在講述近交與雜交的遺傳效應(yīng)時(shí)，玉米雜交種自交會(huì)使后代基因分離，群體性狀分化，出現(xiàn)自交衰退，帶領(lǐng)學(xué)生進(jìn)入玉米育種試驗(yàn)地考察玉米自交早代分離群體的性狀表現(xiàn)；在交流的過程中，對(duì)玉米遺傳育種感興趣并意愿從事相關(guān)研究的學(xué)生，指導(dǎo)其申報(bào)學(xué)校與玉米遺傳育種相關(guān)的大學(xué)生創(chuàng)新項(xiàng)目。如，作為指導(dǎo)教師帶領(lǐng)2014級(jí)農(nóng)學(xué)專業(yè)的5位學(xué)生進(jìn)行玉米數(shù)量性狀的遺傳效應(yīng)分析與配合力測(cè)定試驗(yàn)，相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《中國農(nóng)學(xué)通報(bào)》[16，17]和《黑龍江農(nóng)業(yè)科學(xué)》[18]等專業(yè)期刊上。如，在植物雄性不育性的利用及物種的形成方式等具體章節(jié)內(nèi)容的教學(xué)過程中，針對(duì)授課學(xué)生的專業(yè)性質(zhì)，以我國雜交水稻之父袁隆平院士和小麥遠(yuǎn)緣雜交育種奠基人李振聲院士為例，介紹其科研成就，勉勵(lì)學(xué)生向本專業(yè)領(lǐng)域的榜樣學(xué)習(xí)，在科研實(shí)踐的廣闊舞臺(tái)上發(fā)揮自身的聰明才智，磨礪品行，增長(zhǎng)才干，做出成績(jī)。

2.5更加科學(xué)合理的考核方式

篇5

運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)在歐美的發(fā)展較早，尤其在上世紀(jì)50年代以前東、西德的發(fā)展較為引世人矚目，世界上很多著名的大學(xué)及體育院校都設(shè)有運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究所。美國、澳大利亞等國家后來者居上，運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究和教育機(jī)構(gòu)迅猛發(fā)展。即使在某些欠發(fā)達(dá)國家，如拉脫維亞等的部分高校不僅有運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)系，甚至還成立了專門的運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)院，也有部分高校將運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)作為一門課程加以學(xué)習(xí)[1-3]。

運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究?jī)?nèi)容主要包括：①運(yùn)動(dòng)員科學(xué)選材。科學(xué)選材是指運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論、方法和手段，客觀地測(cè)定人體的某些數(shù)據(jù)和指標(biāo)，以此預(yù)測(cè)其未來的競(jìng)技能力。科學(xué)選材關(guān)系到遺傳學(xué)、形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)和訓(xùn)練學(xué)等多種學(xué)科的領(lǐng)域。隨著科學(xué)的日益發(fā)展，訓(xùn)練方法的更加客觀和科學(xué)化，要使創(chuàng)造優(yōu)異的運(yùn)動(dòng)成績(jī)，科學(xué)的選材就是成功的一半。②運(yùn)動(dòng)營養(yǎng)學(xué)。研究合理利用食物以滿足人體需要，以提高運(yùn)動(dòng)能力。③運(yùn)動(dòng)損傷。研究運(yùn)動(dòng)損傷的發(fā)生規(guī)律、機(jī)理、防治措施和傷后的康復(fù)訓(xùn)練等問題。④醫(yī)療體育。研究運(yùn)用各種體育手段防治傷病，特別是常見病的體育療法。

本文旨在對(duì)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)在運(yùn)動(dòng)員的選拔、提高運(yùn)動(dòng)能力以及運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷的治療上的研究，綜述運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)的研究領(lǐng)域的現(xiàn)狀與進(jìn)展。

一、 運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)在運(yùn)動(dòng)員的選材上的研究

所謂運(yùn)動(dòng)員科學(xué)選材，是根據(jù)不同運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目的特點(diǎn)和要求，用科學(xué)的、先進(jìn)的手段和方法，通過客觀指標(biāo)的測(cè)試，全面綜合評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)，把先天條件優(yōu)越，適合從事某項(xiàng)運(yùn)動(dòng)的人從小選，進(jìn)行系統(tǒng)培養(yǎng)，并且不斷地監(jiān)測(cè)其發(fā)展過程。

運(yùn)動(dòng)員科學(xué)選材作為運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究的重要部分已成為體育科學(xué)研究的熱點(diǎn)。由于制約運(yùn)動(dòng)員成材的因素很多，因而選材研究的內(nèi)容必然涉及到方方面面眾多領(lǐng)域。目前，運(yùn)動(dòng)員選材已從單一方面研究深入到全面展示不同項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員身體形態(tài)、生理機(jī)能、生物力學(xué)及心理學(xué)方面的綜合特征，尤其深入到運(yùn)動(dòng)員不同運(yùn)動(dòng)能力的遺傳特征和家族聚集性等方面的研究，并已著手探討體質(zhì)與運(yùn)動(dòng)能力相關(guān)基因的分布特征、基因表達(dá)、變異狀況等問題[4，5]。

近年，隨著分子遺傳學(xué)的進(jìn)展及其對(duì)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的滲透，國內(nèi)外學(xué)者嘗試著探討與運(yùn)動(dòng)能力相關(guān)的基因。目前研究發(fā)現(xiàn)，有氧能力有關(guān)基因有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE[6]、肌肉組織特異性磷酸肌酸激酶CKMM、腎上腺素能α受體ADRA2A及線粒體基因mtDNA的D-loop和MTND5等[7]；與肌肉力量有關(guān)的基因主要涉及GDF8、CNTF等[8，9]；涉及到耐力素質(zhì)的基因有ACE[10]、CKMM、ADRA2A、Na-K-ATPaseα2基因等。人們?cè)噲D探明這些表型的基因標(biāo)記或定位，以解決優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員的早期選材問題，并從分子水平揭示人類運(yùn)動(dòng)能力的遺傳生物學(xué)機(jī)制。

伴隨著人類基因組學(xué)的飛速發(fā)展如果我國運(yùn)動(dòng)科學(xué)工作者能利用現(xiàn)代生理學(xué)、分子生物學(xué)、基因組學(xué)、生物信息學(xué)及生物芯片等技術(shù)結(jié)合，了解其相關(guān)基因的結(jié)構(gòu)和功能，對(duì)運(yùn)動(dòng)能力的預(yù)測(cè)、評(píng)定以及科學(xué)選材系統(tǒng)的建立將有十分重要的意義，有望從根本上解決競(jìng)技體育早期選材、早期培養(yǎng)和科學(xué)監(jiān)控的難題。

二、 運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)在提高運(yùn)動(dòng)能力上的研究

訓(xùn)練外的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)力手段一直為運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)所關(guān)注，其中膳食熱量的調(diào)節(jié)和機(jī)能增進(jìn)酸的補(bǔ)充廣泛地被應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練實(shí)踐。其中營養(yǎng)物質(zhì)對(duì)提高運(yùn)動(dòng)能力一直被作為研究熱點(diǎn)之一。

人們長(zhǎng)期的觀點(diǎn)認(rèn)為，高碳水化合物（carbohybrate，CHO）膳食方案（碳水化合物提高能量占總能量的60%~70%）是最有利于運(yùn)動(dòng)能力的提高，其理論基礎(chǔ)在于高CHO的膳食可增進(jìn)人體肌組織的糖元貯備，從而提高運(yùn)動(dòng)員的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的抗疲勞能力。但也有人分析，當(dāng)運(yùn)動(dòng)員采用高CHO膳食時(shí)，勢(shì)必要減少蛋白質(zhì)、脂肪的攝入比例，也會(huì)在一定程度上影響運(yùn)動(dòng)員的運(yùn)動(dòng)能力，如低脂肪的攝取可影響脂溶性維生素的攝取水平。因此提出高脂膳食。高脂膳食可提高機(jī)體血清脂肪酸水平，從而提高脂肪氧化代謝率。有研究發(fā)現(xiàn)無論是口服還是靜脈注射脂肪，均可提高血漿游離脂肪酸的水平，在運(yùn)動(dòng)中可使糖元節(jié)省化[11]。就運(yùn)動(dòng)膳食是高脂還是高CHO性，還需考慮運(yùn)動(dòng)的性質(zhì)，考慮高血脂對(duì)人體心血管系統(tǒng)的負(fù)面影響。

肉堿被長(zhǎng)期認(rèn)為與長(zhǎng)鏈脂肪酸向細(xì)胞內(nèi)線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)的一些酶的活性及水平有關(guān)。理論認(rèn)為，增加肌肉組織的肉堿水平，可提高肌肉組織氧化脂肪酸節(jié)省肌糖元，而另一可能的作用機(jī)制是肉堿轉(zhuǎn)化乙酰輔酶A為乙酰左旋肉堿和輔酶A，從而提高輔酶A的水平。另有些報(bào)道說肌酸和支鏈氨基酸可提高運(yùn)動(dòng)能力，但機(jī)制都不甚很明確，也有些研究者對(duì)此存在些質(zhì)疑，需要針對(duì)不同的運(yùn)動(dòng)性質(zhì)進(jìn)行更深一步的研究[12]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)還證明了針灸能提高運(yùn)動(dòng)能力[13]。激烈運(yùn)動(dòng)之后，由于能量物質(zhì)的消耗，體內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物堆積，經(jīng)絡(luò)氣血阻滯不通，致使運(yùn)動(dòng)能力下降，通過刺激經(jīng)穴的方法，疏通經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)臟腑之間的功能，使內(nèi)環(huán)境達(dá)到平衡，促進(jìn)體內(nèi)的新陳代謝，促進(jìn)能量物質(zhì)的恢復(fù)和補(bǔ)充，促進(jìn)疲勞的消除，提高運(yùn)動(dòng)能力。

三、 運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)在運(yùn)動(dòng)疲勞和運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷方面的研究

運(yùn)動(dòng)性疲勞是由于運(yùn)動(dòng)性刺激所引起的組織、器官甚至整個(gè)機(jī)體工作能力暫時(shí)下降的現(xiàn)象。運(yùn)動(dòng)性疲勞造成機(jī)體的代謝失衡和醫(yī)學(xué)問題，具有如下幾點(diǎn)特征：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疲勞、免疫功能下降、神經(jīng)內(nèi)分泌功能抑制、造血系統(tǒng)功能抑制、機(jī)體抗過氧化能力下降等。如何預(yù)防、緩解和消除運(yùn)動(dòng)性疲勞，增進(jìn)機(jī)體的抗氧化能力，防止運(yùn)動(dòng)性損傷，提高運(yùn)動(dòng)競(jìng)技水平是當(dāng)今運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中的研究熱點(diǎn)。

通過研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑的補(bǔ)充可以預(yù)防和緩解運(yùn)動(dòng)性自由基損傷，增進(jìn)機(jī)體的抗氧化能力。機(jī)體在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)，由于自由基產(chǎn)生增加，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致疲勞的產(chǎn)生。田京偉等的體外實(shí)驗(yàn)研究表明，白藜蘆醇苷體外可清除O2＋及•OH；抑制H2O2誘導(dǎo)的大鼠紅細(xì)胞氧化性溶血；抑制•OH引起的小鼠肝微粒體過氧化脂質(zhì)（LPO）和大鼠紅細(xì)胞膜丙二醛（MDA）含量的升高，具有很好的清除自由基及抗脂質(zhì)過氧化的作用[14]。

高強(qiáng)度的劇烈運(yùn)動(dòng)還是導(dǎo)致各臟器官發(fā)生缺血再灌注損傷的重要因素。對(duì)由于運(yùn)動(dòng)或其他行為而導(dǎo)致的軟組織如骨膜、軟骨膜等的嚴(yán)重?fù)p傷，而進(jìn)行軟組織移植時(shí)，干細(xì)胞起到重要的作用[15，16]。利用成體干細(xì)胞技術(shù)治療心肌損傷，主要集中在骨髓的神經(jīng)千細(xì)胞和骨骼肌與血液來源的干細(xì)胞。許多對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心肌梗死模型的研究發(fā)現(xiàn)利用干細(xì)胞技術(shù)可以使心臟功能改善33％，將人骨髓來源的造血干細(xì)胞注射到大鼠的心臟受損部位，可以促使受損傷部位附近的血管產(chǎn)生新的分支，使心臟功能提升26％。

中國傳統(tǒng)的針灸在治療運(yùn)動(dòng)損傷疾病也得到了充分的證明[14]。而某些中藥也表現(xiàn)出較好的抗疲勞效用。

四、討論

近年，隨著基因重組與克隆等分子生物學(xué)理論與技術(shù)的發(fā)展，運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究又從細(xì)胞、亞細(xì)胞研究擴(kuò)展到分子與基因水平的研究，使運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，對(duì)于運(yùn)動(dòng)員科學(xué)選材、提高運(yùn)動(dòng)能力和運(yùn)動(dòng)疲勞和運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷有了新的認(rèn)識(shí)，為運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)學(xué)科發(fā)展奠定了理論基礎(chǔ)。

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篇6

1Ph-likeALL的基因改變與發(fā)病機(jī)制

1.1JAK激酶通路基因異常

1.1.1CRLF2基因重排與過表達(dá)

CRLF2（cytokinereceptor-likefactor2）基因位于性染色體Xp22.3或Yp11.3，編碼細(xì)胞因子受體樣因子-2，也稱胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素受體（thymicstromallymphopoietinreceptor,TSLPR）。TSLPR是一種I型細(xì)胞因子受體，與配體TSLP結(jié)合后可與白介素7受體（IL-7R）的α鏈形成異源二聚物，啟動(dòng)下游的JAK-STAT信號(hào)通路，參與淋巴細(xì)胞增殖的調(diào)控[2,5]。42%的兒童Ph-likeALL存在CRLF2基因異常，以易位最常見，主要形成IGH-CRLF2和P2RY8-CRLF2兩種重排基因，導(dǎo)致CRLF2過表達(dá)[6]。部分Ph-likeALL存在其他未知因素導(dǎo)致CRLF2過表達(dá)[7]。而CRLF2過表達(dá)將持續(xù)活化下游JAK-STAT信號(hào)通路，導(dǎo)致白血病細(xì)胞持續(xù)增殖。此外，CRLF2的F232C點(diǎn)突變（第232位氨基酸由半胱氨酸代替苯丙氨酸）可促使非配體依賴性的同源二聚體形成而異常活化下游信號(hào)通路參與白血病發(fā)生[8]。值得注意的是，CRLF2-IL7R-JAK-STAT通路激活并非僅存在于Ph-likeALL，約60%唐氏綜合征ALL患兒也存在此通路異常活化[9]。

1.1.2JAK基因突變與重排

CRLF2過表達(dá)的Ph-likeALL中，約50%伴有JAK基因突變，以JAK2R683突變最多見[8,10]。JAK基因突變一方面導(dǎo)致CRLF2或IL-7R發(fā)生激活突變，另一方面使編碼抑制JAK的接頭蛋白LNK的SH2B3基因發(fā)生失活性突變，從而活化JAK-STAT信號(hào)通路，這亦提示CRLF2的過表達(dá)和JAK基因突變?cè)诨罨疛AK-STAT信號(hào)通路中有協(xié)同作用[4]。在兒童Ph-likeALL中，JAK基因家族除發(fā)生突變，約5%存在JAK2基因重排。目前文獻(xiàn)報(bào)道共計(jì)10種基因與JAK2形成融合基因，包括PAX5-JAK2、BCR-JAK2、ETV6-JAK2、SSBP2-JAK2、ATF7IP-JAK2、EBF1-JAK2、PPFIBP1-JAK2、STRN3-JAK2、TERF2-JAK2和TPR-JAK2，其產(chǎn)生的融合蛋白保留JAK2的激酶區(qū)域并持續(xù)激活，導(dǎo)致JAK-STAT信號(hào)通路持續(xù)活化[11]。

1.1.3紅細(xì)胞生成素受體基因重排

紅細(xì)胞生成素受體（erythropoietinreceptor,EPOR）基因重排見于4%的兒童Ph-likeALL，主要形成EPOR-IGH、EPOR-IGK和EPOR-LAIR1融合基因，即EPOR基因易位到免疫球蛋白重鏈（IgH）或輕鏈（IgK）的增強(qiáng)子區(qū)和LAIR1的上游區(qū)域，這一改變導(dǎo)致截短型EPOR過度表達(dá)，對(duì)EPO呈高敏感，激活JAK-STAT信號(hào)通路，早期參與白血病的形成[12]。

1.2ABL激酶通路基因異常

不同于JAK通路基因的異常，ABL基因異常只涉及重排。約14%的兒童Ph-likeALL存在ABL家族基因重排，包括ABL1、ABL2、PDGFRB及CSF1R基因，這些基因雖然存在眾多且不確定的伙伴基因（見表1），但其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與功能均與BCR-ABL融合蛋白類似，可使酪氨酸激酶異常活化，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)增殖。PDGFRB（platelet-derivedgrowthfactorreceptorβ）基因編碼血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β，其為Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族的一員[14]。PDGFRB重排最早在骨髓增殖性腫瘤中發(fā)現(xiàn)，但目前發(fā)現(xiàn)ALL中也有PDGFRB特征性重排，以EBF1（earlyB-cellfactor1）-PDGFRB融合基因最常見。EBF1是B系淋巴細(xì)胞分化必需的轉(zhuǎn)錄因子，EBF1的編碼區(qū)與PDGFRB的羧基端融合，一方面影響EBF1的正常功能，使細(xì)胞分化停滯于淋系B前體細(xì)胞階段，另一方面致PDGFRB過表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)增殖[13]。集落刺激因子1受體（colonystimulatingfactor1receptor,CSF1R）基因是巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophagecolonystimulatingfactor,M-CSF）受體的編碼基因，其激活見于粒單核細(xì)胞白血病，而在Ph-likeALL中CSF1R可與單鏈DNA結(jié)合蛋白基因SSBP2形成SSBP2-CSF1R融合基因，持續(xù)的細(xì)胞因子受體信號(hào)可使SSBP2被ABL1磷酸化而參與腫瘤形成[15]。

1.3淋系轉(zhuǎn)錄因子基因異常

淋系轉(zhuǎn)錄因子基因主要包括EBF1、PAX5和IKZF1[11]。IKZF1編碼的鋅指轉(zhuǎn)錄因子IKAROS是淋巴細(xì)胞發(fā)育、分化過程中的一種重要轉(zhuǎn)錄因子。50%~70%的Ph+和PhlikeB-ALL存在IKZF1的遺傳學(xué)改變[16]，主要為IKZF1的單等位基因丟失、內(nèi)部外顯子缺失和移碼、錯(cuò)義突變，導(dǎo)致IKROS劑量不足或產(chǎn)生突變型IKROS，從而使B細(xì)胞發(fā)育停滯，同時(shí)增強(qiáng)激酶依賴的細(xì)胞增殖和更新[17]。此外，突變型IKROS自身蛋白功能受損的同時(shí)還可以顯性失活的方式影響正常IKAROS。Witkowski等[18]研究發(fā)現(xiàn)IKZF1基因突變可激活B-ALL中大量與細(xì)胞增殖和耐藥相關(guān)的基因，但具體機(jī)制仍不明確。PAX5和EBF1基因也是B細(xì)胞發(fā)育早期所需的轉(zhuǎn)錄因子，其與激酶基因易位形成融合基因如PAX5-JAK2、EBF1-JAK2、EBF1-PDGFRB，不僅阻滯細(xì)胞分化，同時(shí)亦促進(jìn)細(xì)胞增殖[19]。

1.4其他基因異常

在Ph-likeALL中，SH2B3基因的失活性突變導(dǎo)致銜接蛋白LNK量減少，刺激IL7激活JAK-STAT信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)增殖[20]。IL-7R、FLT3和IL2RB基因的突變也可激活細(xì)胞因子受體參與Ph-likeALL的形成。Ras信號(hào)通路突變包括NRAS、KRAS、PTPN11和NF1突變，發(fā)生在4%的兒童Ph-likeALL[5]。GATA3蛋白是一種具有結(jié)合GATA序列高度保守鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子。全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（genome-wideassociationstudy,GWAS）發(fā)現(xiàn)兒童Ph-likeALL中GATA3rs3824662單核苷酸多態(tài)性（SNP）明顯不平衡，其中A等位基因表達(dá)率更高[21]。rs3824662A等位基因不僅致GATA3mRNA表達(dá)更高，且多伴隨CRLF2異常、JAK突變及IKZF1缺失，但導(dǎo)致Ph-likeALL發(fā)生的具體機(jī)制目前仍不明確。

2Ph-likeALL的臨床特征

不同年齡階段Ph-likeALL的發(fā)生率不同，在兒童、青少年、年輕成人、成年人及老年人ALL的發(fā)生率分別為10%~15%，21%，27%、20.4%和24%[5,22]。在兒童Ph-likeALL人群中，大年齡組患兒所占比例更高，男:女之比為1.5:1，而且西班牙裔發(fā)病率更高[2,5,21]。兒童Ph-likeALL初診時(shí)外周血白細(xì)胞總數(shù)偏高，多超過100×109/L[5]；早期治療反應(yīng)不佳，誘導(dǎo)化療第19天及誘導(dǎo)結(jié)束時(shí)MRD水平均較非Ph-likeALL組更高[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，存在EBF1-PDGFRB重排的ALL患兒更易發(fā)生誘導(dǎo)化療失敗[24]。多項(xiàng)研究證實(shí)，兒童Ph-likeALL具有高復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后的特點(diǎn)[5,25]。Roberts等[5]以1725名ALL患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)各年齡段的Ph-likeALL患兒5年無事件生存（event-freesurvival,EFS）率顯著低于非Ph-likeALL組。美國兒童腫瘤協(xié)作組（Children'sOncologyGroup,COG）對(duì)772例高危組兒童ALL進(jìn)行隨訪，Ph-likeALL組5年EFS明顯低于非Ph-likeALL組[10]。此外，各種基因改變類型的Ph-likeALL的預(yù)后也不同，以發(fā)生JAK2和EPOR重排的生存率更低，伴隨IKZF1異常的Ph-likeALL預(yù)后更差[5]。美國St.Jude兒童醫(yī)院隨訪344例兒童ALL，依據(jù)誘導(dǎo)化療第19天和46天MRD水平調(diào)整危險(xiǎn)度，高危組患兒優(yōu)先接受造血干細(xì)胞移植治療，雖然結(jié)果顯示Ph-likeALL組與非Ph-likeALL組的EFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是Ph-likeALL患兒進(jìn)入高危組以及接受造血干細(xì)胞移植患兒的比例較高[23]。

3Ph-likeALL的診斷兒童

Ph-likeALL的分子生物學(xué)改變呈現(xiàn)高度異質(zhì)性使其診斷充滿挑戰(zhàn)，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。美國St.Jude兒童醫(yī)院對(duì)所有新診斷的ALL采用二代測(cè)序方法篩選Ph-likeALL，英國研究中心對(duì)于早期化療效果差的ALL進(jìn)行ABL相關(guān)重排基因檢測(cè)，COG利用良好驗(yàn)證性的基因芯片對(duì)所有新診斷的高危組ALL進(jìn)行初步篩選，陽性者在誘導(dǎo)化療中進(jìn)行基因檢測(cè)驗(yàn)證。最早Ph-likeALL的診斷是通過分析基因表達(dá)譜與Ph+ALL的相似性來確定，但這較大程度依賴基因芯片的選擇，而選擇不同基因組分析表達(dá)譜的結(jié)果將會(huì)不一致，使其臨床應(yīng)用受到限制。高通量新一代測(cè)序雖可檢測(cè)出完整的基因突變，展示基因表達(dá)譜，但其昂貴的費(fèi)用及高度依賴生物信息技術(shù)使其不能廣泛推廣。而核型分析、FISH、多重PCR等技術(shù)只能檢測(cè)到部分異常基因。Yap等[25]針對(duì)一些常見的靶向融合轉(zhuǎn)錄子測(cè)序有效檢測(cè)到Ph-likeALL眾多異常基因。在Ph-likeALL的診斷中明確異常活化的激酶信號(hào)通路有助于靶向藥物的選擇。采用流式細(xì)胞術(shù)分析JAK2下游的STAT5和ABL下游的CRKL磷酸化水平不僅可明確異常激活信號(hào)通路，還能繞過特定遺傳學(xué)病變的診斷困境，同時(shí)分析酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs）治療前后的相關(guān)下游分子磷酸化水平可預(yù)測(cè)TKIs治療反應(yīng)能力。此外，兒童Ph-likeALL最常見的分子遺傳學(xué)改變?yōu)镃RLF2的異常表達(dá)。正常情況下CRLF2蛋白不會(huì)在B細(xì)胞中表達(dá)，因此可將CRLF2抗體加入到ALL免疫表型的分析中，并且通過FISH、多重PCR、多重交聯(lián)探針擴(kuò)增以及基因組芯片等驗(yàn)證其基因改變類型。

4Ph-likeALL的治療

Ph-likeALL中約90%存在激酶異常激活，主要為ABL和JAK激酶通路基因異常，因此TKIs治療Ph-likeALL有較好的前景[5,26-28]。ABL抑制劑伊馬替尼（imatinib）、達(dá)沙替尼（dasatinib）適用于發(fā)生ABL1、ABL2、PDGFRB或CSF1R重排者，JAK抑制劑魯索利替尼（ruxolitinib）可有效抑制JAK-STAT信號(hào)通路的異常激活，存在ETV6-NTRK3融合基因者對(duì)ALK抑制劑克里唑替尼（Crizotinib）敏感[5,13,29]。Weston等[28]報(bào)道1例伴EBF1-PDGRFB易位的10歲男性ALL患兒在常規(guī)化療效果不佳后加用伊馬替尼，骨髓迅速緩解并持續(xù)完全緩解超過1年。Kobayashi等[30]報(bào)道1例達(dá)沙替尼單藥成功治療兒童Ph-likeALL。Roberts等[5]對(duì)12例接受TKIs治療的Ph-likeALL隨訪，11例獲良好療效。但TKIs治療Ph-likeALL的有效性及安全性還需進(jìn)一步研究。COG正在進(jìn)行兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)以檢驗(yàn)BFM方案鞏固治療階段加入達(dá)沙替尼治療ABL重排Ph-likeALL的療效，并評(píng)估魯索利替尼聯(lián)合化療治療JAK-STAT通路異常激活的Ph-likeALL的療效，以尋找魯索利替尼最佳劑量。2015年中國兒童癌癥協(xié)作組（ChineseChildrenCancerGroup,CCCG）啟動(dòng)ALL2015研究方案（CCCG-ALL-2015），亦將TKIs治療Ph-likeALL納入臨床試驗(yàn)中。Ph-likeALL中CRLF2重排除涉及JAK-STAT外，還有PI3K、mTOR和BCL2信號(hào)通路的異常激活，針對(duì)這些信號(hào)通路的抑制劑正在進(jìn)行相關(guān)的臨床前和臨床研究[29,31-32]。也有針對(duì)Ras信號(hào)通路抑制劑治療Ph-likeALL的早期臨床試驗(yàn)[33]。Tasian等[34]對(duì)Ph-likeALL小鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PI3K/mTOR（phosphoinosmde-3-kinase/themammaliantargetofrapamycin）抑制劑gedatolisib聯(lián)合魯索利替尼或達(dá)沙替尼的治療效果優(yōu)于單藥治療，能更大程度抑制白血病細(xì)胞增殖。雖然TKIs治療Ph-likeALL顯示良好的研究前景，但接受TKIs治療后仍可能復(fù)發(fā)或死亡[35]。在細(xì)胞株和小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于JAK抑制劑治療效果差者使用熱休克蛋白90（heat-shockprotein90,HSP90）抑制劑可成功抑制白血病細(xì)胞增殖及下游信號(hào)通路活化[36-37]。在IKZF1突變致白血病的小鼠模型中，維A酸可改善TKIs的耐藥并同時(shí)增強(qiáng)TKIs的活性[38]。然而，HSP90抑制劑及維A酸能否用于臨床需進(jìn)一步研究。

篇7

原發(fā)性高血壓（Essential Hypertension，EH）被認(rèn)為是當(dāng)代最大的流行病及危害人類健康和死亡的主要原因之一，是導(dǎo)致心腦血管疾病的頭號(hào)殺手。其發(fā)病率高、致殘率高、致死率高，是當(dāng)前人類健康最大的敵人。

目前認(rèn)為EH是由多種基因所決定的易感體質(zhì)在多種環(huán)境因素誘導(dǎo)作用下而發(fā)生的遺傳性疾病。不同地區(qū)、不同種族人群因?yàn)檫z傳結(jié)構(gòu)及環(huán)境暴露因素不同其發(fā)病率不同，EH作為多基因遺傳病的特征之一就是其相關(guān)基因具有種族和地區(qū)特異性。

EH患者占所有高血壓患者的90%以上，隨著人類基因組計(jì)劃的實(shí)施和單核苷酸多態(tài)基因芯片分型技術(shù)的誕生，對(duì)原發(fā)性高血壓分子遺傳學(xué)特點(diǎn)有了更深的認(rèn)識(shí)，已證實(shí)基因與高血壓之間存在相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)了多個(gè)原發(fā)性高血壓候選基因，如水鹽代謝相關(guān)基因、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)基因和醛固酮合成酶基因等。近年來還發(fā)現(xiàn)了一些新的相關(guān)基因，如心血管活性多肽基因和E選擇素相關(guān)基因，從而證實(shí)了遺傳因素在原發(fā)性高血壓發(fā)病中的重要作用，為原發(fā)性高血壓的相關(guān)研究提供了理論支持和技術(shù)平臺(tái)。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosterone System， RAAS）是由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成的重要體液系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的正常生理功能與高血壓等多種疾病的病理過程中具有重要作用。近年來各方面對(duì)該系統(tǒng)的研究，尤其是其與原發(fā)性高血壓的關(guān)系已引起人們的廣泛關(guān)注。在眾多原發(fā)性高血壓的候選基因和候選位點(diǎn)中，編碼RAAS的基因是最有可能的易感基因，也是迄今為止研究最廣泛的高血壓相關(guān)基因。本文即對(duì)近幾年來RAAS兩種不同基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的相關(guān)性研究予以綜述。

1 血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）基因A1166C多態(tài)性

血管緊張素Ⅱ受體有四種亞型，其中l(wèi)型受體和2型受體是研究的熱點(diǎn)。ATlR作為重要的受體參與了機(jī)體水鹽平衡、血管張力的調(diào)節(jié)和心血管重塑等的病理生理過程，與原發(fā)性高血壓及其相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展有著極為密切的關(guān)系。AT1R是一種G蛋白耦聯(lián)受體，主要存在于血管平滑肌細(xì)胞中，血管緊張素Ⅱ與其結(jié)合后使小動(dòng)脈平滑肌收縮，外周阻力增加；醛固酮分泌增加、腎鈉重吸收作用增強(qiáng)，導(dǎo)致水鈉潴留。AT1R基因定位于染色體3q21-3q25，長(zhǎng)45kb，有5個(gè)外顯子，4個(gè)內(nèi)含子，為單拷貝基因。1994年Bonwardeaux[1]應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)檢出AT1R基因有5種多態(tài)性，其中編碼氨基酸的1166位核苷酸發(fā)生的點(diǎn)突變產(chǎn)生一個(gè)限制性酶切位點(diǎn)，從而表現(xiàn)為AA、AC及CC 3種基因型，是目前高血壓研究較多的基因。同時(shí)其研究結(jié)果也表明ATlR基因1166A/C在原發(fā)性高血壓（EH）患者和正常人之間突變頻率存在差異，C等位基因在EH患者中顯著增加，從而提示1166A/C多態(tài)性與歐洲白種人EH發(fā)病相關(guān)聯(lián)，此后大量相關(guān)研究結(jié)果陸續(xù)報(bào)道。澳大利亞學(xué)者WillIam Y.S.Wang在另一研究中也發(fā)現(xiàn)高血壓患者All66等位基因頻率顯著高于正常組；而在烏克蘭人中，EH患者C等位基因頻率不僅明顯高于對(duì)照組，而且還與EH的嚴(yán)重程度及其并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)[2]。在塞爾維亞所做的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組相比，男性EH亞組中CC基因型的頻率明顯升高，而女性中無此差異[3]。在馬來西亞人中也未發(fā)現(xiàn)ATlR基因1166A/C多態(tài)性與EH相關(guān)[4]。可見ATlR-1166A/C基因多態(tài)性與EH的關(guān)系是存在性別、種族和地區(qū)差異的。此外，李宏芬等[5]研究表明ATlR基因1166C和CYPllB2基因-344C點(diǎn)突變的等位基因可能增加妊娠期高血壓疾病的遺傳易感性；二者可能共同參與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生。但在腎動(dòng)脈狹窄所引起的腎性高血壓中，并未發(fā)現(xiàn)ATlR基因+1166A/C多態(tài)性與之相關(guān)。在我國也證實(shí)C等位基因是一個(gè)高血壓的易感因素，與AA基因型相比，AC有著更高的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率[6]。而同時(shí)也有研究顯示AT1R基因A1166C多態(tài)性是一種無義突變，并不影響AT1R基因所編碼的氨基酸序列的改變。因此，目前AT1R基因A1166C多態(tài)性與EH之間是否具有相關(guān)性仍有爭(zhēng)議。

2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）基因插入/缺失（I/D）多態(tài)性

腎素一血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是體內(nèi)維持血壓穩(wěn)定和水電解質(zhì)平衡的系統(tǒng)，其作用主要依賴于血管緊張素Ⅱ。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converring enzyme，ACE）作為該系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，在血壓的生理和病理調(diào)節(jié)中起著重要作用，它可將血管緊張素I催化生成血管緊張素Ⅱ，而后者是一種強(qiáng)烈的血管收縮劑，同時(shí)使血管舒張劑緩激肽失活，導(dǎo)致周圍血管收縮與硬化，局部血管張力增高，還能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，冠狀動(dòng)脈狹窄，在高血壓的發(fā)病過程中起重要作用。因此，編碼ACE的基因成為研究高血壓病因的重要候選基因之一。近年來已發(fā)現(xiàn)多種ACE多態(tài)標(biāo)志，限于PCR技術(shù)的應(yīng)用，研究較多的是其第16個(gè)內(nèi)含子Alu片段存在插入型（I）或缺失型（D）多態(tài)性。人編碼ACE的基因總長(zhǎng)度約為21kb，位于17q23，共有26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子，在第16內(nèi)含子中有一段287 bp的缺失/插入（D/I）多態(tài)，ACE基因插入、缺失、（I/D）多態(tài)性可能與功能性的平衡失調(diào)有關(guān)。已知ACE I/D多態(tài)性對(duì)血漿ACE活性的變異起著重要作用，其中DD型ACE活性最高，ID型居中，Ⅱ型最低，因此推測(cè)D等位基因在ACE基因表達(dá)調(diào)控方面起活化作用，與血壓的升高有關(guān)。ACE基因I/D多態(tài)性分布具有一定的種族差異，大樣本整群調(diào)查表明，原發(fā)性高血壓的發(fā)病與ACE基因I/D多態(tài)性有關(guān)[7]。Camci L等研究顯示，土耳其有EH家族史兒童攜帶DD基因型者較其他基因型者血壓明顯偏高，提示DD基因型和D等位基因與EH相關(guān)[8]；而Kaycee MS等則表明I、D兩個(gè)等位基因出現(xiàn)頻率無明顯差異，認(rèn)為I/D多態(tài)性與EH無關(guān)[9]；同時(shí)據(jù)Barley J等報(bào)告，D等位基因頻率在不同種族、不同民族正常人群中也分布不一[10]。Donnel等[11]的研究表明，在男性組，ACE I/D多態(tài)性與血壓顯著相關(guān)，在女性組未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。日本一個(gè)大樣本的研究證實(shí)，ACE基因DD型僅與男性高血壓相關(guān)[12]。國內(nèi)相關(guān)研究表明，DD基因型個(gè)體原發(fā)性高血壓病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于ID+II基因型個(gè)體[13]。韓秀玲等研究顯示，ACE基因不同基因型EH患病率不同，ACE基因I/D多態(tài)性與TC、HDL、LDL等血脂水平有關(guān)[14]。目前對(duì)ACE基因與血壓之間所表現(xiàn)出來的性別特異性的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，我國的有關(guān)ACE基因多態(tài)性與高血壓的研究，大部分支持帶有DD基因型以及D等位基因的個(gè)體易患EH的結(jié)論，但是沒有考慮到對(duì)家族史的分析，也沒有和環(huán)境因素一起分析，不能確定ACE基因型和等位基因在病例中的分布是疾病前狀態(tài)還是疾病結(jié)果。

3 多基因及多因素交互作用

EH的病因存在多因素復(fù)雜性，單個(gè)基因變異造成的血壓變化可能會(huì)被其他的調(diào)節(jié)機(jī)制所代償，其中可能涉及基因與基因、環(huán)境間的復(fù)雜交互作用，因此僅研究單一基因與EH的關(guān)系，難以獲得有意義的結(jié)果，要把諸多環(huán)境因素與遺傳因素綜合考慮分析，進(jìn)一步揭示高血壓的病因及發(fā)病機(jī)制。

目前較多的是關(guān)于RASS基因多態(tài)性與EH的交互作用報(bào)道：國內(nèi)張春雨等分析蒙古族EH人群環(huán)境與遺傳交互影響時(shí)顯示：年齡、飲酒及高血壓家族史在蒙古族高血壓的發(fā)病中具有交互作用；郭淑霞等探討哈薩克族EH居民ACE基因I/D與AT1R-A1166C多態(tài)互作用發(fā)現(xiàn)，同時(shí)攜帶DD和AA、AD和AC基因型者患EH的危險(xiǎn)性是II和AA基因型個(gè)體的1.94和2.31倍，提示兩基因可能存在交互作用而增加個(gè)體患EH的危險(xiǎn)性[15]。

4 展望

原發(fā)性高血壓是我國最為常見的慢性疾病之一，如果能對(duì)高血壓相關(guān)基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的相關(guān)性進(jìn)行研究，確定與原發(fā)性高血壓相關(guān)的位點(diǎn)，就可以通過基因分子生物學(xué)等方法對(duì)原發(fā)性高血壓及其相關(guān)疾病采取早預(yù)防、早診斷和早治療等措施。國內(nèi)外大多數(shù)研究采用候選基因法和全基因組掃描兩種方法尋找與原發(fā)性高血壓相關(guān)的基因，但還沒有哪種單獨(dú)的基因可作為大多數(shù)原發(fā)性高血壓的首選致病基因，相當(dāng)?shù)难芯勘砻鞲哐獕旱南嚓P(guān)基因之間有協(xié)同作用。

目前已發(fā)現(xiàn)的EH的侯選基因有很多，但究竟這些基因是否真正與EH相關(guān)還存在一些爭(zhēng)論。盡管研究人員已從遺傳、環(huán)境和流行病學(xué)等多個(gè)角度探索和確定EH的易感基因，但由于EH高度的遺傳異質(zhì)性，迄今為止還不清楚哪種基因可作為EH的首選致病基因。通過對(duì)人類整個(gè)基因組的系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)證實(shí)的大多數(shù)EH易感基因，其單個(gè)基因的作用對(duì)血壓的影響不大，EH是由多個(gè)基因共同作用所導(dǎo)致。EH除了遺傳因素外，還有飲食因素和環(huán)境易感因素等，應(yīng)該綜合分析各種可能的影響因素。盡管EH發(fā)病機(jī)制的研究還面臨許多挑戰(zhàn)，但是在今后的研究中，綜合應(yīng)用分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、生物信息學(xué)以及生物芯片等多個(gè)領(lǐng)域的成果，創(chuàng)新研究策略和方法，注重基因與基因之間的相互作用，可望有大的突破。一旦EH易感基因被成功識(shí)別，調(diào)控機(jī)制被闡明，則其預(yù)防、臨床診斷及治療都將發(fā)生革命性的改變。

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篇8

腎細(xì)胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,長(zhǎng)期危害著人類健康。近十年來,對(duì)腎細(xì)胞癌的分子生物學(xué)研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展,使我們對(duì)腎細(xì)胞癌有了更深刻的認(rèn)識(shí)。本文就腎細(xì)胞癌各種病理分型的分子生物學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1腎細(xì)胞癌發(fā)生的分子生物機(jī)制

腎癌的發(fā)生發(fā)展是多階段、多步驟的過程,包括癌基因激活和抑癌基因(tumorsuppressorgene,TSG)失活在內(nèi)的一系列遺傳學(xué)改變。抑癌基因的缺失或失活是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中重要的分子事件之一。腫瘤常在抑癌基因位點(diǎn)出現(xiàn)染色體基因缺失,表現(xiàn)為等位基因雜合性缺失(lossofheterozygosity,LOH),通過檢測(cè)分析腫瘤LOH及其規(guī)律,可在染色體一定范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤的抑癌基因及易感基因。為了能較全面的了解導(dǎo)致腎細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子事件,不同學(xué)者對(duì)腎細(xì)胞癌全基因組進(jìn)行了不同的研究,發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌發(fā)生高頻率LOH主要見于以下幾個(gè)染色體:3p、5q、8p、9p、10q、14q、17和18q染色體。

1.13號(hào)染色體:3號(hào)染色體短臂的部分缺失是腎癌基因改變中的高發(fā)事件。其中定位于3p25-26的VHL抑癌基因被認(rèn)為是這些基因改變的首要目標(biāo)。在以前的研究中,VHL在腎透明細(xì)胞癌(cc-RCC)中的失活機(jī)制主要為等位基因缺失和突變,DNA超甲基化很少見。劉寧等利用PCR限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性法對(duì)3號(hào)染色體上的VHL基因的兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)來分析VHL基因的雜合性缺失失情況,發(fā)現(xiàn),42%(8/19)發(fā)生VHL基因LOH,并未發(fā)現(xiàn)VHL基因失活與腫瘤的分期、分級(jí)存在聯(lián)系。

有雜合性缺失研究顯示,有可能在染色體3p上存在另外的RCC相關(guān)抑癌基因。定位于染色體3p14.2上包含最常見的FRA3B脆性位點(diǎn)的FHIT基因作為候選抑癌基因日益受到關(guān)注。Velickovic等通過選擇性的檢測(cè)FHIT區(qū)域的LOH發(fā)生情況認(rèn)為這個(gè)基因在ccRCC的發(fā)展過程中起到很重要的作用。并且發(fā)現(xiàn)在cc-RCC中染色體3p的LOH發(fā)生率達(dá)76%。Farkas等對(duì)88例腎細(xì)胞癌病例進(jìn)行LOH研究,選取了3p14.2-p25范圍內(nèi)16個(gè)位點(diǎn)采用PCR技術(shù)進(jìn)行LOH分析,結(jié)果顯示VHL基因和FHIT基因區(qū)域,透明細(xì)胞癌的LOH發(fā)生率高達(dá)96%,而狀細(xì)胞癌和嫌色細(xì)胞癌僅為10%和18%,并且LOH的發(fā)生率與腫瘤大小、分期、分級(jí)無關(guān)。從而認(rèn)為VHL和FHIT的等位基因缺失是腫瘤發(fā)生的早期事件。

1.25號(hào)染色體:1986年APC基因首次在一位患有息肉病及多種其它先天性畸形患者的5號(hào)染色體長(zhǎng)臂片段先天性中間缺失中得到證實(shí),確切的基因位點(diǎn)隨后由定位克隆確定。Pecina-SlausN等利用相對(duì)外顯子11和15的特殊寡核苷酸引物對(duì)36例腎細(xì)胞癌病例進(jìn)行限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性的檢測(cè),了解與APC基因相關(guān)的LOH情況,并同時(shí)檢測(cè)APC蛋白的表達(dá)情況。研究發(fā)現(xiàn)36例樣本中有33例為信息性病例,其中有17例出現(xiàn)LOH,并且LOH的發(fā)生與年齡以及腫瘤的TNM分期呈正相關(guān)。但并不是所有出現(xiàn)LOH的病例都有APC蛋白的表達(dá)。從而認(rèn)為APC基因與腫瘤的進(jìn)展有著密切關(guān)系,可能不是腫瘤發(fā)生的早期事件。

1.38號(hào)、9號(hào)染色體:Presti等學(xué)者對(duì)72例腎透明細(xì)胞癌進(jìn)行LOH測(cè)定,并將LOH作為臨床預(yù)后指標(biāo)的評(píng)估,他們選取了3p,8p,9p,14q四個(gè)不同的染色體,在每個(gè)染色體上選取兩對(duì)引物,結(jié)果顯示8p、9p的LOH發(fā)生率與腫瘤復(fù)發(fā)率正相關(guān)。由此推測(cè)8p、9p的LOH可作為判斷局部進(jìn)展型腎癌預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。

近年來許多學(xué)者在多種腫瘤,如肺癌、食管癌、黑色素、胃癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等研究中均發(fā)現(xiàn),9號(hào)染色體常出現(xiàn)較高頻率的LOH,所以推測(cè)9號(hào)染色體上存在不止一個(gè)與這些腫瘤的發(fā)生相關(guān)的抑癌基因。Fukunaqa等利用熒光多重PCR技術(shù)比較提取自腫瘤組織和對(duì)應(yīng)的外周血液樣本中的DNA,通過對(duì)9號(hào)染色體上的13個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)109例腎細(xì)胞癌中27例至少有一個(gè)位點(diǎn)出現(xiàn)LOH,其中最高發(fā)生率出現(xiàn)在PTCH基因所在的9P22區(qū)域。而Sanz-casla等對(duì)40例單發(fā)腎細(xì)胞癌病例同時(shí)進(jìn)行p16基因附近染色體9p21區(qū)域的LOH和p16基因啟動(dòng)子超甲基化的檢測(cè),出現(xiàn)LOH的為9例,超甲基化的為8例但是兩者之間沒有必然聯(lián)系由此推測(cè)p16基因的失活和其他未知的抑癌基因共同參與腎細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制。Grady則通過對(duì)60例腎細(xì)胞癌病例進(jìn)行9號(hào)染色體上的16個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)的LOH分析,60例樣本中至少一個(gè)位點(diǎn)出現(xiàn)LOH的為44例,主要缺失區(qū)域出現(xiàn)在位于9p21的DS171、D9S1749和DS270上。有46%的病例在9q32-9q33出現(xiàn)LOH,在這一區(qū)域的D9S170位點(diǎn)LOH發(fā)生率達(dá)22%,研究認(rèn)為除了在9p21附近的p16候選抑癌基因外,在9p21以及9q32-9q33附近很有可能存在其它的抑癌基因。

1.410號(hào)染色體：Velickovic等對(duì)10號(hào)染色體上與PTEN/MMAC1抑癌基因相關(guān)的7個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記物L(fēng)OH發(fā)生率進(jìn)行分析，其中腎透明細(xì)胞癌的LOH發(fā)生率為37.5%，狀細(xì)胞癌為29.7%，嫌色細(xì)胞癌為87.5%，且LOH發(fā)生率與腫瘤的分期、分級(jí)和生存率有關(guān)，并且認(rèn)為雙等位基因失活的發(fā)生多由非點(diǎn)突變畸變導(dǎo)致。

1.514號(hào)染色體：Kaku等對(duì)染色體14q24-31區(qū)域的7個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)42例信息性病例中23例（54.8%)出現(xiàn)LOH，并發(fā)現(xiàn)LOH發(fā)生最普遍的區(qū)域位于D14S67附近的2-Mb范圍，且LOH的發(fā)生率與腫瘤分期呈正相關(guān)。同樣Alimov等利用2個(gè)RFLP位點(diǎn)對(duì)45例腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)45例信息性病例中17例（38%）在染色體14q31-q32.2上出現(xiàn)LOH，并且LOH的發(fā)生率與腫瘤的分級(jí)和低生存率正相關(guān)。而Gallou等的實(shí)驗(yàn)則將14q上的普遍缺失區(qū)域定位于D14S281到D14S277之間。另外有學(xué)者對(duì)130例腎透明細(xì)胞癌病例采用D14S588、D14S617、GATA136B01三個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行LOH分析，數(shù)據(jù)顯示LOH發(fā)生率與腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、生長(zhǎng)速度以及致死率呈正相關(guān)。

以上關(guān)于14q染色體的LOH研究均顯示與腫瘤的分級(jí)和低生存率呈正相關(guān)關(guān)系，表明腫瘤的14qLOH很可能與腫瘤的侵襲發(fā)展有關(guān)。

1.617號(hào)染色體：p53基因位于17p13.1上，具有反式激活功能和廣譜抑癌作用，與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)。因此研究染色體17p上TP53位點(diǎn)的LOH情況對(duì)于揭示P53在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮的作用意義重大。在29例腎細(xì)胞癌中，W.M.L.報(bào)道了關(guān)于P53的雜合性缺失為48%(14/29)，并通過序列測(cè)定確認(rèn)單鏈構(gòu)象多態(tài)性而發(fā)現(xiàn)了有11例出現(xiàn)突變。Ogawa等利用p53基因附近的5個(gè)多態(tài)性探針對(duì)48例腎癌進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)染色體17p的等位基因缺失率為17%(6/36)，并且染色體17p的等位基因缺失與腫瘤分期無確切相關(guān)性。其他研究者發(fā)現(xiàn)在17號(hào)染色體上還存在著其它LOH發(fā)生區(qū)域。Khoo等對(duì)BHD基因區(qū)域的2個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)D17S740和D17S2196進(jìn)行檢測(cè)，28例腎細(xì)胞癌中10例（36%）出現(xiàn)LOH，其中6例嫌色細(xì)胞癌中2例（33%）出現(xiàn)LOH，6例狀細(xì)胞癌中出現(xiàn)5例（83%），透明細(xì)胞癌12例出現(xiàn)3例（25%）。并推測(cè)BHD基因可能在腎臟腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。而Simon-kayser等對(duì)處于17q11到17q23之間的7個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記物進(jìn)行檢測(cè)，15例狀腎細(xì)胞癌中14例為信息性病例7例出現(xiàn)LOH。發(fā)生頻率最高的為與FBXO47候選抑癌基因相關(guān)的D17s250位點(diǎn)。

1.718號(hào)染色體：Hirata等對(duì)126例腎透明細(xì)胞癌病例進(jìn)行研究，通過對(duì)染色體18q上的9個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)24例(19%)發(fā)生LOH，LOH最高發(fā)生率出現(xiàn)在DCC基因所在的18q21.3區(qū)域，并發(fā)現(xiàn)LOH的發(fā)生率與性別、腫瘤分期、分級(jí)、等參數(shù)無關(guān)。認(rèn)為DCC和SMAD4可能做為候選抑癌基因與腎透明細(xì)胞癌的發(fā)生有關(guān)。 2腎細(xì)胞癌的病理分型與分子生物學(xué)機(jī)制

1997年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)和美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)根據(jù)已知基因改變以及腫瘤細(xì)胞起源，并結(jié)合腫瘤細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)將腎癌分為透明細(xì)胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma)、狀腎細(xì)胞癌(papillaryrenalcellcarcinoma)、嫌色細(xì)胞癌(chromophoberenalcellcarcinoma)和集合管癌（carcinomaofthecollectingducts）4種基本形式。約有4％~5％腎癌細(xì)胞形態(tài)及遺傳學(xué)改變不一，細(xì)胞成分混雜或有未識(shí)別的細(xì)胞成分，此類腫瘤歸為未分類腎細(xì)胞癌（renalcellcarcinoma，unclassified），有待今后進(jìn)一步研究。由于在各型腎癌組織中都可見到細(xì)胞質(zhì)中含有嗜酸顆粒或梭形細(xì)胞成分，所以在新分類中取消了顆粒細(xì)胞癌和肉瘤樣癌。

腎透明細(xì)胞癌或稱為傳統(tǒng)的腎細(xì)胞癌或非狀腎癌，約占70％~80％，是最常見的病理類型，起源于腎近曲小管。已明確的遺傳學(xué)改變是以3p缺失、VHL基因突變、甲基化或缺失為特征，此外尚有不十分明確的改變。綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，常見的染色體缺失區(qū)域包括4q、6q、9p、13q、Xq、8p，常見的染色體擴(kuò)增區(qū)域包括5q、9q、17p、17q。Jiang等利用分枝樹模型及時(shí)間樹模型對(duì)腎癌比較基因組雜交數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后認(rèn)為透明細(xì)胞癌至少可能分為兩個(gè)亞型，一型伴有-6、+17p、+17q，另一型伴有-9p、-13q、-18q。-4q是透明細(xì)胞癌發(fā)展過程中除-3p外的另一重要早期事件，-8q多出現(xiàn)在轉(zhuǎn)移灶中，是原發(fā)性透明細(xì)胞癌的一個(gè)晚期事件，9p、13q上可能存在與腎癌進(jìn)展相關(guān)的抑癌基因。

狀腎細(xì)胞癌或稱為嗜色腎細(xì)胞癌或腎小管狀癌，約占10％一15％，是第二常見的腎惡性腫瘤，可能起源于腎近曲小管。遺傳學(xué)上，以Y染色體丟失、7號(hào)染色體和17號(hào)染色體的三倍體或四倍體異常為特征，此外較典型的分子遺傳學(xué)異常尚有C-MET基因活化、+12q、+16q、+20q、-1P、-4q、-6q、-9p、-13q、-xp、-xq、-Y等。Delahunt和Eble在1997年應(yīng)用免疫組化方法分析91例狀腎細(xì)胞癌，根據(jù)形態(tài)學(xué)改變分為2型，1型狀腎細(xì)胞癌光學(xué)顯微鏡下呈管狀結(jié)構(gòu)，被覆小細(xì)胞，含有卵圓形小細(xì)胞核，核仁不顯著，胞質(zhì)少、灰白。2型狀腎細(xì)胞癌為狀結(jié)構(gòu)，被覆豐富嗜酸性胞質(zhì)的大細(xì)胞，含有大球形細(xì)胞核。分析結(jié)果顯示：7號(hào)染色體和17號(hào)染色體倍體異常多見于狀腎細(xì)胞癌1型，而-Xp常提示預(yù)后不良。與透明細(xì)胞癌相比，狀腎細(xì)胞癌的多灶性或雙腎癌更常見。

嫌色細(xì)胞腎細(xì)胞癌約占5％，起源于腎集合小管暗細(xì)胞。遺傳學(xué)以多個(gè)染色體丟失和單倍體為特征，LOH常發(fā)生在1、2、6、10、13、17或21號(hào)染色體。

篇9

1 XPD基因生物學(xué)特征及功能

XPD位于人類染色體19q13.3，長(zhǎng)約54.3kb，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物大小為2283bp，由760個(gè)核苷酸組成，其中42～49位為ATP結(jié)合位點(diǎn)；682～695位為潛在的核定位信號(hào)。XPD基因包含23個(gè)外顯子，所有的內(nèi)含子在結(jié)合位點(diǎn)均具一致的GT/AG序列，在該基因上有135個(gè)SNPs。XPD是一種進(jìn)化保守的ATP依賴的DNA解旋酶，是核苷酸切除修復(fù)途徑中的重要一環(huán)，涉及核苷酸切除修復(fù)和堿基轉(zhuǎn)錄，它是Ⅱ型轉(zhuǎn)錄因子H （TFⅡH） 復(fù)合體的重要組成部分，一方面參與NER，另一方面還參與轉(zhuǎn)錄。大約2/3基因突變位于XPD蛋白的C-末端，而C-末端是與p44的結(jié)合區(qū)，它們共同構(gòu)成TFⅡH 復(fù)合物[4]。

2 XPD基因單核苷酸多態(tài)與肺癌遺傳易感性

目前，肺癌是世界上死亡率最高的惡性腫瘤之一。有研究發(fā)現(xiàn)XPD基因的rs1799793和rs13181這兩個(gè)位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性與肺癌發(fā)生密切相關(guān)[5]；同樣，Zhan等[6]的Meta分析結(jié)果也顯示XPD基因的Lys751Gln和Asp312Asn多態(tài)性與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其中Lys751Gln基因型的C等位基因會(huì)增加歐美人中吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，而Asp312Asn基因型的A等位基因則會(huì)增加亞洲人中吸煙者的患病風(fēng)險(xiǎn)；王芳等[7]研究發(fā)現(xiàn)XPD基因多態(tài)可影響焦?fàn)t工DNA損傷水平，但是與肺癌易感性無關(guān)聯(lián)；盧火緄[8]的研究顯示XPD751Lys/Lys基因型個(gè)體中，吸煙患者更容易罹患肺癌。

3 XPD基因單核苷酸多態(tài)與結(jié)直腸癌遺傳易感性

結(jié)直腸癌 （colorectal cancer， CRC） 是世界上常見的惡性腫瘤之一，每年死亡人數(shù)達(dá)到60萬，以新西蘭、歐洲及北美等發(fā)達(dá)國家發(fā)病率最高，是非洲及亞洲中部等發(fā)展中國家的2～5倍[9]。盡管我國結(jié)直腸癌發(fā)病率相對(duì)較低，但近幾年也有明顯上升趨勢(shì)。結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制尚未明確，大量的流行病研究結(jié)果認(rèn)為結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展與吸煙、酒精、肥胖等危險(xiǎn)因素呈正相關(guān)。于兆亞等[10]研究顯示XPD751基因突變型個(gè)體可增加罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。目前，國內(nèi)關(guān)于XPD Lys751 Gln基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的研究較多，但研究結(jié)果不盡相同，且樣本量小，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 小結(jié)

綜上所述，XPD基因單核苷酸多態(tài)與腫瘤遺傳易感性關(guān)系的研究，應(yīng)深入評(píng)價(jià)基因型-表型相關(guān)性和基因-基因、基因-環(huán)境的交互作用，從而闡明疾病發(fā)生的分子遺傳學(xué)機(jī)制，研究和確定與各種疾病易感性相關(guān)的危險(xiǎn)基因型，將其作為分子標(biāo)志物用于篩選高危人群或易感個(gè)體，同時(shí)估計(jì)人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，從而采取有效干預(yù)措施，預(yù)防腫瘤的發(fā)生，對(duì)疾病的早期診斷和早期治療將具有重要意義。

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[7]王芳，何越峰，等.ERCC2/XPD基因多態(tài)性與焦?fàn)t工DNA損傷及肺癌易感性的關(guān)聯(lián)研究[J].中國XPD基因單核苷酸多態(tài)與腫瘤遺傳易感性的研究進(jìn)展

鄺仕成

（海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 5703111）

預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志： 2012， 13 （1）： 30-35.

篇10

1.卵巢漿液性癌發(fā)病機(jī)制的傳統(tǒng)觀點(diǎn)

卵巢漿液性癌的傳統(tǒng)發(fā)病模式認(rèn)為：卵巢癌起源于卵巢表面上皮，上皮內(nèi)陷形成皮質(zhì)包涵囊腫，當(dāng)其周圍環(huán)境發(fā)生變化時(shí)誘導(dǎo)表面上皮發(fā)生化生陛改變，向苗勒型上皮分化，而后這些具有苗勒型上皮的囊腫再發(fā)生轉(zhuǎn)化，形成漿液性癌。盡管在卵巢皮質(zhì)中可以見到內(nèi)襯苗勒型上皮的包涵囊腫，但支持囊腫向癌轉(zhuǎn)化的形態(tài)學(xué)與遺傳學(xué)基礎(chǔ)并未見有報(bào)道。另有一種說法認(rèn)為卵巢癌直接起源于位于輸卵管及卵巢旁的苗勒型上皮，即第二苗勒系統(tǒng)。這些具有第二苗勒系型上皮的囊腫逐漸增大，細(xì)胞之間逐漸推擠，最后代替了卵巢周圍的組織，形成卵巢腫瘤。

2.卵巢漿液性癌發(fā)病機(jī)制的新觀點(diǎn)

2.1卵巢漿液性癌的組織學(xué)發(fā)生機(jī)制 近年來，隨著臨床病理學(xué)及分子遺傳學(xué)的研究不斷進(jìn)展，許多學(xué)者提出輸卵管傘端存在盆腔漿液性癌的早期病變，認(rèn)為大多數(shù)卵巢癌可能為繼發(fā)病變，輸卵管傘端將是卵巢癌的重要起源地。國外對(duì)具有卵巢癌遺傳傾向的婦女進(jìn)行預(yù)防性切除輸卵管卵巢，許多學(xué)者提出輸卵管傘端存在盆腔漿液性癌的早期病變，認(rèn)為大多數(shù)卵巢癌可能為繼發(fā)病變，輸卵管傘端將一部分輸卵管卵巢中可以發(fā)現(xiàn)高比率的輸卵管癌，如果對(duì)輸卵管進(jìn)行仔細(xì)檢查，在伴有BRCA突變病例發(fā)生的惡性腫瘤患者中，均可發(fā)現(xiàn)輸卵管原發(fā)的病變。Kindelberger等認(rèn)為盆腔漿液性癌均源自輸卵管，輸卵管上皮惡變后腫瘤細(xì)胞通過傘端向盆腔播種，形成卵巢、腹膜漿液性癌，而輸卵管的早期惡性病變被命名為輸卵管上皮內(nèi)癌。由于形態(tài)學(xué)和免疫表型難以區(qū)分病變來源，于是誤認(rèn)為卵巢為原發(fā)地。由于特殊的解剖位置，輸卵管傘端與卵巢表面毗鄰，正常的輸卵管上皮自輸卵管傘端脫落后，經(jīng)排卵后受損的卵巢表面上皮直接種植于卵巢表面，形成包涵囊腫，并成為漿液性癌的細(xì)胞起源，而后因?yàn)椴煌幕蛲蛔儯纬闪寺殉哺叩图?jí)別級(jí)別的漿液性癌。

2.2卵巢漿液性癌的分子生物學(xué)發(fā)生機(jī)制

2.2.1低級(jí)別卵巢漿液性癌的分子生物學(xué)機(jī)制 有研究發(fā)現(xiàn)，KRAS、BRAF、ERBB2、p16基因在低級(jí)別卵巢漿液性癌組織中的陽性表達(dá)率高達(dá)68%，而在高級(jí)別卵巢{液性癌組織中幾乎不表達(dá)，其中KRAS或BRAF基因突變?cè)谂c交界性漿液性腫瘤鄰近的良性漿液性囊腺瘤中也有發(fā)生，說明這些基因突變是卵巢低級(jí)別漿液性癌發(fā)生的早期事件。它們可以激活下游的絲裂原活化蛋白酶（MAPK）信號(hào)，促進(jìn)生長(zhǎng)信號(hào)向核內(nèi)傳遞，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，并促進(jìn)其向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化。CyclinDl是激活MAPK的下游區(qū)靶點(diǎn)，它在細(xì)胞周期從G1-s期的轉(zhuǎn)化起重要作用。已有研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)低級(jí)別卵巢腫瘤中有CyclinDl的過表達(dá)。也有學(xué)者研究Pax2在低級(jí)別漿液性癌中表達(dá)顯著高于高級(jí)別漿液性癌，Pax2蛋白為核轉(zhuǎn)錄因子，正常情況下在胚胎器官發(fā)育早期表達(dá)，在晚期和成熟組織中關(guān)閉，但其在低級(jí)別漿液性癌中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路尚不清楚。另外染色體突變也是形成腫瘤的原因之一，卵巢低級(jí)別漿液性癌與交界性漿液性腫瘤相比，更易發(fā)生1p、5q，8p、18q、22q和Xp染色體的等位基因失衡，特別是chlp36半合子缺失經(jīng)常發(fā)生在卵巢低級(jí)別漿液性癌中，而在交界性腫瘤中非常少見，抑癌基因miR-34位于該區(qū)域，其缺失可以導(dǎo)致交界性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)失控，最終導(dǎo)致低級(jí)別漿液性癌發(fā)生。

2.2.2高級(jí)別卵巢漿液性癌的分子生物學(xué)機(jī)制 卵巢高級(jí)別漿液性癌發(fā)生是多基因、多步驟改變的過程。研究發(fā)現(xiàn)，p53、MIBI、bcl2、c-KIT、HER-2～eu蛋白在高級(jí)別卵巢漿液性癌中的陽性表達(dá)明顯高于低級(jí)別卵巢漿液性癌，其中p53基因突變是目前比較公認(rèn)的卵巢高級(jí)別漿液性癌中最常見的事件，p53蛋白在卵巢高級(jí)別漿液性癌中的陽性率達(dá)80%，即使在p53印記細(xì)胞中也有57%的突變率。（輸卵管粘膜上皮p53蛋白呈強(qiáng)陽性表達(dá)者被命名為p53印記。）因此，p53基因突變是癌變發(fā)生的一個(gè)早期事件，并參與到腫瘤發(fā)展的全過程。細(xì)胞惡變過程仍需要其他分子生物學(xué)改變的參與，有學(xué)者對(duì)具有遺傳性BRCAl基因突變患者的p53印記及輸卵管上皮內(nèi)癌進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)輸卵管上皮內(nèi)癌中存在野生型BRCAl等位基因的雜合性缺失而不存在于p53印記中，說明p53基因突變后BRCAl、2基因功能喪失，可能是推動(dòng)細(xì)胞癌變的關(guān)鍵事件。P53基因和BRCAl、2基因共同喪失功能，使整個(gè)基因組穩(wěn)定性降低，使多個(gè)染色體斷裂、缺失、非整倍體及多倍體形成等異常改變，DNA擴(kuò)增或缺失，常見cyclinEl、AKT2、Notch3、PIK3CA及c-Myc等基因擴(kuò)增，常見CD-KN2A、B及Rbl、CSMDl及DOCK4等基因純合子缺失。甚至早在輸卵管上皮內(nèi)癌中也存在DNA拷貝數(shù)的改變。所有這些改變會(huì)導(dǎo)致一系列致癌基因激活或抑癌基因失活，使腫瘤細(xì)胞得以大量增殖，從早期輸卵管上皮內(nèi)癌變快6速發(fā)展為卵巢高級(jí)別漿液性癌。

篇11

2 組織學(xué)說

目前關(guān)于前顱窩神經(jīng)鞘瘤組織來源尚不清楚。其來源 的 相 關(guān) 學(xué) 說 主 要 有 發(fā) 育 學(xué) 說 和 非 發(fā) 育 學(xué)說［5］。發(fā)育學(xué)說認(rèn)為中胚層的軟腦膜細(xì)胞能轉(zhuǎn)變?yōu)橥馀邔友┩?xì)胞或是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移或替換而來。非發(fā)育學(xué)說則提出前顱窩神經(jīng)鞘瘤源于雪旺細(xì)胞臨近結(jié)構(gòu)，例如血管周圍神經(jīng)叢，三叉神經(jīng)腦膜分支以及支配前顱窩和嗅溝的篩前神經(jīng)。腦發(fā)育異常可使雪旺細(xì)胞異位存在，某些外傷后的多發(fā)性硬化或腦梗塞患者，多潛能的間葉細(xì)胞也 能 分 化 為 雪 旺 細(xì) 胞，導(dǎo) 致 神 經(jīng) 鞘 瘤 的 發(fā)生［6］。嗅絲上距離嗅 球 0． 5 mm 處 附 近 也 有 雪 旺細(xì)胞鞘［7］。另外，雪旺細(xì)胞和腎上腺素能神經(jīng)纖維包繞蛛網(wǎng)膜間隙的大動(dòng)脈或異常終末端神經(jīng)也可能是其來源結(jié)構(gòu)［8］。

3 臨床表現(xiàn)

前顱窩神經(jīng)鞘瘤臨床表現(xiàn)多為顱內(nèi)壓增高、癲癇發(fā)作、嗅覺減退或喪失、視力下降等，神經(jīng)功能障礙較少見。分析文獻(xiàn)報(bào)道的 44 例患者，頭痛最多見，共 25 例( 56． 8% ) ; 癲癇發(fā)作 15 例( 34．1% ) ; 嗅覺減退或喪失 19 例( 43． 2% ) ; 視力障礙包括視力下降、視 物 模 糊、視 野 缺 失、復(fù) 視、黑 矇 等 有 12 例( 27． 3% ) ; 記憶力減退 4 例( 9．1% ) ; 意識(shí)障礙 2 例( 4． 5% ) ; 多飲多尿 1 例( 2． 3% ) 。

4 影像學(xué)特征

前顱窩神 經(jīng) 鞘 瘤 影 像 學(xué) 特 征 表 現(xiàn) 不 典 型，CT上多為混雜等密度或低密度影，注射造影劑后腫瘤實(shí)體信號(hào)可均勻增強(qiáng)，大多邊界清。三維 CT 掃描可顯示前顱窩底篩板是否被侵蝕或破壞，有助于了解腫瘤起源部位。MRI 上腫瘤實(shí)質(zhì)部分在 T1 加權(quán)像呈低信 號(hào)，T2 加 權(quán) 像 呈 等 或 高 信 號(hào)，注 射 Gd-DTPA 后顯著增強(qiáng) ，表現(xiàn)為混雜信號(hào)影 。 前顱窩神經(jīng)鞘瘤最突出的特點(diǎn)是囊實(shí)性混雜成分多見，并伴有廣泛瘤周水腫帶［2，8］，鈣化少見，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)僅 4 例出現(xiàn)鈣化［1，7，9］。前顱窩神經(jīng)鞘瘤體積一般都很大，文獻(xiàn)報(bào)道最大 1 例直徑達(dá) 9 cm［10］，通常呈分葉狀，常有篩板及眶板骨質(zhì)的侵蝕和破壞。有報(bào)道［8，9］對(duì)該病患者行頸動(dòng)脈血管造影顯示為少血管或多血管病灶，并使大腦前動(dòng)脈出現(xiàn)移位，但其血供豐富與否并不恒定。

5 鑒別診斷

前顱窩額下神經(jīng)鞘瘤首先需與嗅溝腦膜瘤相鑒別，許多文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)前診斷為嗅溝腦膜瘤，這兩種腫瘤僅在生長(zhǎng)部位，鈣化上有類似的 MRI 表現(xiàn)，腦膜瘤也常有囊性成分，但對(duì)比增強(qiáng)后表現(xiàn)有明顯區(qū)別: 腦膜瘤影像上通常基底較寬，有比較典型的腦膜尾征，多為等信號(hào)或略高信號(hào)，篩板一般不被侵蝕或破壞。對(duì)于伴有微出血的前顱窩神經(jīng)鞘瘤，常規(guī) T1 和 T2 加權(quán)像 MRI 檢查較難與腦膜瘤相鑒別，而梯度回波 T2*加權(quán)成像( GRE-T2*WI ) 能有效發(fā)現(xiàn) 微 出 血 灶，有 助 于 與 腦 膜 瘤 進(jìn) 行 鑒 別［11］。另外，腦膜瘤發(fā)病年齡常較大，而前顱窩神經(jīng)鞘瘤患者年齡 通 常 較 小。有 的 患 者 術(shù) 前 行 CT 及 MRI檢查，診斷考慮為嗅溝腦膜瘤，但最終病理診斷為神經(jīng)鞘瘤，因此單靠影像學(xué)檢查很難對(duì)前顱窩神經(jīng)鞘瘤作出準(zhǔn)確診斷［3］。另外，前顱窩神經(jīng)鞘瘤還需與嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移癌相鑒別［9］。

6 病理學(xué)及分子遺傳學(xué)

前顱窩神經(jīng)鞘瘤的確切診斷主要依靠病理組織學(xué)檢查。光鏡下 Antoni A 型瘤細(xì)胞多為梭形，細(xì)胞多為柵欄狀，細(xì)胞核大小不等; Antoni B 型 瘤 細(xì)胞則稀疏散在分布，胞體較小，細(xì)胞無固定排列形式。對(duì)于絕大多數(shù)神經(jīng)鞘瘤而言，免疫組化染色顯示結(jié)果通常為 S-100 蛋白表達(dá)為強(qiáng)陽性，波形蛋白( Vimentin) 和 CD57 ( Leu7 ) 表達(dá)陽性，而膜表面抗原( EMA) 和神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白 ( GFAP) 表達(dá)陰性，這為確診前顱窩神經(jīng)鞘瘤提供一定參考和依據(jù)。前顱窩神經(jīng)鞘瘤常與嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞瘤 ( Ol-factory ensheathing cell tumour ，OECT ) 在 臨 床 表 現(xiàn) 和影像學(xué)特征上有相似之處，病理組織學(xué)上也較難區(qū)分，但 兩 者 免 疫 組 化 染 色 結(jié) 果 有 所 差 異。 Yasuda等［12］報(bào)道了首例嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞瘤，最初曾 診 斷 為嗅溝神經(jīng)鞘瘤，但最終免疫組化證實(shí)為嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞瘤。嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞是沿著原始嗅覺通路并且是促進(jìn)軸突生長(zhǎng)的重要細(xì)胞，該細(xì)胞類似于星型細(xì)胞和雪旺細(xì)胞，但生物學(xué)特性尚未證實(shí)。目前已有報(bào)道［8，13，14］在鑒別嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞和雪旺細(xì)胞上，免疫組化 結(jié) 果 均 表 現(xiàn) 為 嗅 神 經(jīng) 鞘 細(xì) 胞 和 雪 旺 細(xì) 胞 S-1 0 0 染 色 陽 性 ，EMA 染 色 陰 性 ，但 嗅 神 經(jīng) 鞘 細(xì) 胞CD5 7 ( Leu7 ) 染 色 為 陰 性 ，而 雪 旺 細(xì) 胞 CD5 7( Leu7) 染色陽性，這有助于鑒別前顱窩神經(jīng)鞘瘤和嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞瘤。有兩例文獻(xiàn)［8，9］報(bào)道了關(guān)于前顱窩神經(jīng)鞘瘤的分子遺傳學(xué)研究。許多研究表明約 60% ～ 70% 散發(fā)神經(jīng)鞘瘤患者出現(xiàn) NF2 基因突變以及 22q12 的雜合性缺失( LOH) ，這可能是神經(jīng)鞘瘤發(fā)病原因，但 Yako 等［9］對(duì)患者進(jìn)行遺傳篩查，對(duì) NF2 基因所有 17 個(gè)外顯子進(jìn)行掃描以及 22q12 LOH 微衛(wèi)星分析均未發(fā)現(xiàn)有 NF2 基因突變存在，說明前顱窩底神經(jīng)鞘瘤并不符合其他顱內(nèi)神經(jīng)鞘瘤在基因?qū)W上的改變，具體發(fā)病原因有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

篇12

1病因?qū)W研究

Treacher Collins綜合征是由比較廣泛的面部畸形，包括顱及聽覺器官的骨發(fā)育不全所形成的。40％的Treacher Collins綜合征患者有家族史，而60％的患者表現(xiàn)為新生突變。對(duì)于病因的探討有很多不同理論。

Mckenzie和Graig[6]認(rèn)為TCS的病因可能是支配第一鰓弓的鐙骨動(dòng)脈發(fā)育不正常或供血不足，一般發(fā)生在胚胎初期2個(gè)月內(nèi)，他們通過解剖發(fā)現(xiàn)鐙動(dòng)脈在第一動(dòng)脈弓消失之后，頸外動(dòng)脈尚未完全形成之前，擔(dān)負(fù)著第一鰓弓區(qū)的血液供應(yīng)，若鐙動(dòng)脈缺如，必將影響自第一鰓弓衍生出來的諸器官的正常發(fā)育。另外母體早孕時(shí)受放射線照射、羊水壓力過大、胎位異常、維生素缺乏、代謝紊亂、口服化學(xué)藥品等都可能是影響胎兒正常發(fā)育的因素。Gorlin等[7]則認(rèn)為本病病因復(fù)雜，其復(fù)雜癥狀可發(fā)生于各不相同的幾種機(jī)能失調(diào)，包括外環(huán)境因素干擾。Sulik[8]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出維生素A酸可導(dǎo)致Treacher Collins 綜合征，并認(rèn)為TCS的發(fā)病機(jī)理與外胚層基板的第一、二鰓弓細(xì)胞過早和(或)過量死亡直接相關(guān)，畸形的發(fā)生可直接由局部組織損害引起，也可繼發(fā)于這些組織過度生長(zhǎng)和細(xì)胞過度分化。王家錦[9]等1994年通過調(diào)查湖南土家族一四代15人發(fā)病的Treacher Collins綜合征大家系指出：該家系外周血染色體核型正常，無染色體畸變，而且致病基因不影響壽命。1983年，Balestrazzi[10]發(fā)現(xiàn)1名女性患者存在t(5；13)(qll；pll)的平衡易位，并將本病基因定位在5號(hào)染色體上。Dixon[11]在1991年提出TCS的基因位點(diǎn)與6p21.31/16p13.11易位相關(guān)，并將TCS基因定位在染色體5q31-34的區(qū)間內(nèi)；1991年Jabs[12]等應(yīng)用遺傳放射雜交技術(shù)，將基因定位在5q31.3-32的一個(gè)狹窄區(qū)域內(nèi)；1993年，Dixon[13]使用遺傳連鎖分析和熒光原位雜交技術(shù)相結(jié)合的方法，將其基因定位于5q 32-33.1區(qū)段的一個(gè)小間隔區(qū)內(nèi)。Loftus[14]等在1996年用完整的酵母人工染色體和此區(qū)域的部分連續(xù)克隆體作為標(biāo)記物，創(chuàng)立了此區(qū)域的轉(zhuǎn)錄圖，并結(jié)合cDNA克隆化和cDNA末端快速擴(kuò)增技術(shù)，得到了完整Treacher-Collins-Franceschetti綜合征1（TCOF1）基因的編碼序列。Edwards[15]和Dixon在1997年指出：TCOF1基因由26個(gè)外顯子編碼，大小在49～561bp之間。TCOF1基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物是一個(gè)低復(fù)雜性的由1411個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，名為“treacle”。Marszalek[16]等認(rèn)為Treacher Collins綜合征可能是由于功能不全的treacle所導(dǎo)致，但其發(fā)病機(jī)理還有待于進(jìn)一步探討。

自1900年Treacher Collins報(bào)告TCS以來，國內(nèi)外論著大多將其歸為常染色體顯性遺傳，但也有文章報(bào)道為常染色體隱性遺傳，現(xiàn)有報(bào)道認(rèn)為該病為單基因遺傳病。有些學(xué)者通過家族史的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)許多患者有遺傳史，但確切的遺傳方式不明，一般認(rèn)為本病為常染色體顯性遺傳，外顯不全，表現(xiàn)度變異大，由于修飾基因或某種環(huán)境因子作用，該基因未能表達(dá)而成鈍錯(cuò)型，因而出現(xiàn)了隔代傳遞，致病基因的外顯率有時(shí)高達(dá)80%～90%，而低者僅為10%～20%，所以在不完全外顯率存在的情況下就會(huì)看到不規(guī)則顯性遺傳，有學(xué)者認(rèn)為本病的遺傳方式應(yīng)屬常染色體顯性遺傳中的一個(gè)亞型，即“常染色體不規(guī)則顯性遺傳”。

2臨床表現(xiàn)

Treacher Collins綜合征主要是顴骨骨結(jié)構(gòu)的發(fā)育異常，累及顳骨、上頜骨及下頜骨，為雙側(cè)性，單側(cè)的TCS是不存在的。其臨床表現(xiàn)根據(jù)Tessier顱面裂的分類，完全型的TCS屬于6、7、8號(hào)面裂。Treacher Collins綜合征顴骨發(fā)育不全，嚴(yán)重者甚至缺失，顴弓可以完全缺失或僅有顳骨顴突殘存的骨突起，眶下神經(jīng)孔外側(cè)的上頜骨顴突亦發(fā)育不全，眶外下緣和外側(cè)壁發(fā)育不全或缺失，整個(gè)眼眶骨架為向外下傾斜的卵圓形。上頜骨狹長(zhǎng)前突，腭弓高聳，或伴有腭裂，下頜骨發(fā)育不良，升支短小、頦后縮畸形，前牙開牙合畸形。軟組織的畸形包括：外眥角下移呈反蒙古眼畸形，中外1/3的下瞼缺損及內(nèi)側(cè)2/3下瞼緣睫毛缺失。外耳畸形、外耳道閉鎖、中耳發(fā)育不良、傳導(dǎo)性聽力障礙、耳前竇道、耳前發(fā)際向頰部舌狀延伸，鼻畸形及唇裂畸形等。部分病例報(bào)道有智力發(fā)育遲緩。完全型的TCS呈現(xiàn)特征性的魚面樣面容。

顴眶骨發(fā)育不全目前尚無精確的量化分類標(biāo)準(zhǔn)，臨床根據(jù)三維CT及外形觀察，顴眶骨在正常2/3以上者為輕度發(fā)育不良，1/3～2/3者為中度，不足正常1/3或缺失者為重度[17]。

3診斷與鑒別診斷

臨床表現(xiàn)和X線片檢查對(duì)于Treacher Collins 綜合征具有較好的診斷價(jià)值。可取頭顱正側(cè)位、投影測(cè)量片、Water's位、下頜骨全景片檢查，X線片可顯示以下特點(diǎn)：密度增高而小的乳突；鼻骨前突而且寬闊，額鼻角平坦；顴骨顴弓發(fā)育不良或缺損；上頜骨狹小前突，上頜竇小；下頜骨發(fā)育不全，體部及升支短小，角前切跡加深。CT和三維重建可以更加逼真地顯示TCS的顱面骨組織的解剖學(xué)改變，更有利于診斷。超聲檢查則有助于胎兒的宮內(nèi)診斷，TCS胎兒表現(xiàn)為羊水過多，無胎兒的吞咽活動(dòng)，雙側(cè)顱頂徑和頭圍的發(fā)育較差。在有TCS的家族中，可以用胎兒鏡進(jìn)行產(chǎn)前宮內(nèi)診斷。Treacher Collins 綜合征主要與下列幾種顱面畸形綜合征相鑒別。

3.1 Nager綜合征：即軸前面骨發(fā)育不全綜合征，其面部特征與Treacher Collins 綜合征的面部特征十分相似，同樣有顴骨發(fā)育不良，瞼裂向外下方傾斜，小頜，外耳異常以及腭裂，但患者同時(shí)伴有肢體畸形，此肢體畸形為軸前的而且通常為非對(duì)稱性的，包括拇指發(fā)育不良或缺失、橈骨發(fā)育不全、橈尺骨骨性結(jié)合[1]。

3.2 Miller綜合征[18]：即軸后面骨發(fā)育不全綜合征，與Nager綜合征相同，其面部特征與Treacher Collins 綜合征的面部特征十分相似，但Miller 綜合征的肢體畸形通常是軸后的，通常伴有全部四肢的第五指(趾)線發(fā)育不良。雖然大多數(shù)Nager綜合征和Miller 綜合征是散發(fā)的，但常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳都曾經(jīng)有過報(bào)道。

3.3 Goldenhar[19]綜合征：也稱為眼耳脊椎發(fā)育不良綜合征，通常表現(xiàn)為半側(cè)顏面萎縮，耳、口、下頜骨發(fā)育障礙，其輕重程度不同，雙側(cè)受累偶有報(bào)道，但常一側(cè)癥狀更嚴(yán)重，除面部畸形外還表現(xiàn)為脊椎畸形和眼球外層皮樣囊腫，多數(shù)情況下，Goldenhar綜合征為散發(fā)的，盡管有1％～2％的患者有明確的家族史，但總的來說，此病的再顯危險(xiǎn)率是很低的。

4治療方法

Treacher Collins綜合征的治療包括骨骼支架重建與軟組織修復(fù)的綜合性治療。

4.1手術(shù)原則與時(shí)機(jī)：治療原則是先進(jìn)行骨骼支架重建，再進(jìn)行軟組織的修復(fù)。Treacher Collins綜合征嚴(yán)重畸形的病例，在新生兒期就可因下頜骨的發(fā)育不良、小下頜畸形導(dǎo)致患兒固有口咽腔體積縮小、舌后墜，從而引起阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)，為挽救生命應(yīng)早期行氣管切開或放置鼻咽導(dǎo)氣管，在充分準(zhǔn)備的條件下，1歲以內(nèi)就可以開始治療，近年來由于骨延長(zhǎng)技術(shù)的發(fā)展，可在嬰兒期行下頜骨延長(zhǎng)，矯正口咽腔氣道狹窄，改善呼吸[20]。對(duì)于聽力減低的患兒，應(yīng)進(jìn)行語言訓(xùn)練，配戴助聽器也是治療的手段之一。Waitzman[21]認(rèn)為，顱眶顴骨在5～7歲就已經(jīng)發(fā)育完成了，但是骨重建最好在10歲以后進(jìn)行,10歲左右可進(jìn)行耳再造術(shù)。顴骨、顴弓及眶骨的再造手術(shù)最好在頜骨發(fā)育完成后進(jìn)行，也有作者在10歲時(shí)手術(shù)，但最好應(yīng)用自體骨進(jìn)行再造，如果至青春期后顴骨發(fā)育仍嫌不足，可以再次手術(shù)。目前比較一致的觀點(diǎn)是外耳成形手術(shù)在6歲以后進(jìn)行，頜骨手術(shù)可在6～10歲進(jìn)行，也可以在頜骨發(fā)育完成后進(jìn)行，一般最終的整形手術(shù)在16～18歲完成。

4.2手術(shù)方法：雖然Treacher Collins綜合征骨發(fā)育不全涉及范圍較廣，有時(shí)波及顱底，但顴骨缺失或發(fā)育不全是本病的重點(diǎn)，導(dǎo)致一系列畸形，顴骨的重建是本病治療的中心。下頜骨的整復(fù)，耳廓再造等均是本病的治療內(nèi)容。Tessier[22]在1986年指出“全程序列”治療可應(yīng)用于畸形嚴(yán)重的患者。

4.2.1骨組織重建：顴眶部再造是Treacher Collins綜合征治療的基礎(chǔ)和最重要部分。顴眶部的整復(fù)首先是顴眶骨的充填，增加足夠的體積，使顴骨體、顴弓、眶下緣、眶外壁豐滿隆起，具有正常的弧度和外形。正常的眼眶近似方形，橫軸在水平線上，而Treacher Collins綜合征眼眶骨架為向外下傾斜的卵圓形，眶下、外、上壁均需整復(fù)，即墊高眶下緣外側(cè)1/2、眶上緣外側(cè)1/2適當(dāng)磨除、眶外壁充填內(nèi)移，使眶口呈正方形態(tài)。

增加顴骨體積：可采用充填法和牽引成骨法兩種方法。根據(jù)充填材料的不同分為自體組織充填和異體材料充填。韋敏[17]等報(bào)道了55例Treacher Collins綜合征的治療，認(rèn)為顴眶部再造是Treacher Collins綜合征治療的基礎(chǔ)和最重要部分，自體骨是最常用的修復(fù)材料，可采用肋骨、髂骨、顱骨等，一旦成活終身穩(wěn)定，但是植入骨量較多時(shí)有一定量的吸收，由于需骨量多，供骨處損傷較大；Medpor是理想的人工材料，組織相容性好，可以避免采骨供區(qū)損傷；骨水泥形狀不易控制且不規(guī)則，日久容易穿破皮膚外露。牽引成骨技術(shù)于1992年由McCarthy[23]等率先應(yīng)用于下頜骨牽引，目前此技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于顱面骨骼的牽引，從而為復(fù)雜的頜面骨畸形的矯治提供了一種新的治療方法。近年有學(xué)者用牽引成骨技術(shù)增加顴骨體積，但骨體積增加有限，在輕中度畸形患者尤其是兒童期治療較為適合，治療后如骨體積量不足，青春期后還可用其他方法再次手術(shù)治療補(bǔ)充。

下頜骨短縮畸形的修復(fù)：對(duì)于輕度畸形的患者，治療的目的主要是改善外貌，可以選用隆頦術(shù)、頦部植骨術(shù)或頦部水平截骨前移術(shù)來矯正；對(duì)嚴(yán)重畸形的患者，除考慮外形的修復(fù)還要同時(shí)進(jìn)行生理功能的重建，主要目的是改善咬牙合關(guān)系、擴(kuò)大咽腔減少呼吸道的阻塞，改善面下部外形輪廓。目前手術(shù)方法包括下頜矢狀劈開截骨術(shù)和牽引成骨術(shù)延長(zhǎng)下頜骨。1994年，Moore[24]等應(yīng)用牽引成骨技術(shù)牽引延長(zhǎng)下頜骨，治療長(zhǎng)期帶氣管套管的Treacher Collins綜合征，解除上呼吸道梗阻，從而成功拔除氣管套管。此后，下頜骨牽引成骨技術(shù)在兒童小下頜畸形伴阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征中的應(yīng)用日漸增多。

4.2.2軟組織重建：下眼瞼缺損的重建目的是修復(fù)眼瞼缺損，同時(shí)將外眥角上移。Tessier 1976年指出下瞼缺損可以應(yīng)用帶蒂的上瞼眼輪匝肌瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)下瞼缺損區(qū)域，同時(shí)進(jìn)行外眥成形術(shù)，使外眥恢復(fù)到眼眶的正常位置，糾正Treacher Collins綜合征反蒙古眼畸形。此外，還應(yīng)針對(duì)不同患者的外耳畸形及鼻畸形作相應(yīng)的整復(fù)治療。

5小結(jié)

Treacher Collins綜合征是一種復(fù)雜的先天性顱面畸形，屬常染色體顯性遺傳，其核心是顴骨發(fā)育不良，累及顳骨、上頜骨及下頜骨，對(duì)于典型病例，其特征性的面容使我們的診斷并不困難。目前TCS相關(guān)畸形的修復(fù)應(yīng)當(dāng)與顏面的生長(zhǎng)模式、生理功能以及社會(huì)心理需求相適應(yīng)。隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，對(duì)于TCS的基因突變有了越來越深入的認(rèn)識(shí)，也為診斷和治療提供了新的方法。TCS未來的治療，應(yīng)該引入分子遺傳學(xué)，將遺傳學(xué)檢查應(yīng)用于高危人群的產(chǎn)前檢查，并在妊娠的前三個(gè)月監(jiān)測(cè)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況。在高危的家庭里，選擇未受影響的遺傳物質(zhì)可能是解決所有問題的最好方法。由于Treacher collins綜合征病變涉及軟、硬組織的缺損，修復(fù)與重建復(fù)雜，仍有許多困難，組織工程學(xué)與材料科學(xué)的發(fā)展將可能為這一畸形的整復(fù)提供一種新的途徑。

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篇13

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)是臨床最常見的心律失常之一，并隨著年齡的增長(zhǎng),其發(fā)病率及由其導(dǎo)致的心腦血管事件不斷增加.房顫有較高的發(fā)病率、致死率和致殘率,嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量, 房顫患者不但頻繁心悸，而且心房的不規(guī)則顫動(dòng)易產(chǎn)生左心房血栓，導(dǎo)致體循環(huán)栓塞、腦卒中等并發(fā)癥，重者甚至引發(fā)嚴(yán)重竄性心律失常，危及生命。本文就126名2年來住院的心律失常的患者進(jìn)行臨床分析和治療進(jìn)展作一綜述,旨在進(jìn)一步提高認(rèn)識(shí).

1 一般情況

2009年1月-2010年12月共收治126名各種原因的心房顫動(dòng)，年齡34-82歲，男性患者54例，女性患者72例，其中34-59歲38例，60-79歲76例，80-82歲12例。其中老年人群占69.84%。

2 病因及分類

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病36例，高血壓48例，風(fēng)濕性心臟病26例，心肌病10例，肺心病6例，其他2例。大多都是由于過度勞累及呼吸道感染所引起的。其中陣發(fā)性心房顫動(dòng)的患者為21例，持續(xù)性的心房顫動(dòng)的患者為42例，永久性心房顫動(dòng)的患者為63例，病程最短者為4天，最長(zhǎng)者為40年。

3 癥狀及體征

38名患者有明顯的胸悶，心悸及喘息等臨床癥狀。68名患者在活動(dòng)后有胸悶，心悸及喘息等臨床癥狀。126名患者的心率都在92-140次/分之間。心電圖顯示：房顫伴II房室傳導(dǎo)阻滯12例，房顫伴右束支傳導(dǎo)阻滯28例，房顫伴左束支傳導(dǎo)阻滯20例，房顫伴室內(nèi)差異性傳導(dǎo)37例，房顫伴病竇綜合征6例，ST段下移大于0.05mv60例，T波低平或雙向20例。心臟彩超及胸部X片提示左心房肥大68例，28例左室肥大，二尖瓣狹窄并關(guān)閉不全25例，主動(dòng)脈狹窄并關(guān)閉不全28例。

4 治療方法

126名患者中，21名陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者有18名自行轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律，另3名患者推注胺碘酮150mg，心律平70mg后轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律，隨后使用心律平預(yù)防復(fù)發(fā)，持續(xù)性患者42例中，藥物轉(zhuǎn)復(fù)28例，電復(fù)律5例，其余9例未能轉(zhuǎn)復(fù)需應(yīng)用地高辛或?受體阻滯劑控制心室率治療。永久性心房顫動(dòng)患者63名中，18例因心室率在90次/分以下，未應(yīng)用減慢心室率治療，其余45例患者均采用控制心室率藥物治療，常用地高辛或?受體阻滯劑、地爾硫卓等治療。30例輔以阿司匹林或華法林治療，其中有一例發(fā)生皮下出血而停用。所有患者無死亡。

結(jié)果

通過以上臨床分析心房顫動(dòng)的病因應(yīng)依次為高血壓病(38.09％)、冠狀動(dòng)脈性心臟病(28.57％)、風(fēng)濕性心臟病(20.63％)、心肌病(7.93％)等，與文獻(xiàn)報(bào)道相近（1-3）有效防治房顫的關(guān)鍵在于明確房顫發(fā)生和維持的機(jī)制，.盡管已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究,但其發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚。目前對(duì)其心房重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制研究較多,主要針對(duì)心房重建的藥物在控制房顫的發(fā)生和維持上起一定的作用。心動(dòng)過速誘導(dǎo)的心房顫動(dòng)可以是房室結(jié)折返心動(dòng)過速、房室折返心動(dòng)過速、房性心動(dòng)過速或心房撲動(dòng)發(fā)作的結(jié)果，其他涉及心房顫動(dòng)誘發(fā)與維持的因素包括炎癥、自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)、心房缺血、心房過度牽張、各向異性傳導(dǎo)和老化相應(yīng)的心房結(jié)構(gòu)改變。心房顫動(dòng)的家族性因素中患者是否存在遺傳性分子缺陷，目前尚不清楚。房顫的遺傳機(jī)制并不一定局限于電生理方面的遺傳機(jī)制。而臨床上最有效控制心房顫動(dòng)的方法仍然是恢復(fù)和維持竇性心律的藥物治療。但極易復(fù)發(fā)，而治療心律失常的藥物往往又可導(dǎo)致心律失常。故對(duì)于心房顫動(dòng)患者應(yīng)予以糾正病因治療，陣發(fā)、孤立性房顫應(yīng)以維持竇性心律為主，持續(xù)性的心房顫動(dòng)竇律難以維持者或不能復(fù)律則應(yīng)以控制心室率為主，常用地高辛或?受體阻滯劑、地爾硫卓等治療。

藥物

（1）胺碘酮：胺碘酮的療效主要表現(xiàn)在用藥后6-8小時(shí)和24小時(shí)，而1-2小時(shí)的優(yōu)勢(shì)不明顯。胺碘酮的復(fù)律作用相對(duì)Ic類藥物滯后，對(duì)新發(fā)房顫的復(fù)律效果并不優(yōu)于其他抗心律失常藥，但可相對(duì)安全用于器質(zhì)性心臟病，如左室功能不全者。但胺碘酮具有潛在致命毒性包括肺纖維化、肝損害和致心律失常作用，只能成為心室率控制的二線用藥。

（2）?受體阻滯劑：AFFIRM研究顯示，?受體阻滯劑是控制心室率最有效的藥物，可以使70%的患者達(dá)到目標(biāo)心率，靜脈應(yīng)用普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾或艾司洛爾，可以有效控制心房顫動(dòng)患者的心室率，尤其在腎上腺能神經(jīng)張力較高的情況下，這類藥物的療效會(huì)更加明顯。

（3）非二氫吡啶類鈣通道拮抗劑：維拉帕米和地爾硫卓常用于房顫的治療，靜脈推注后可有效的控制心室率，但有負(fù)性肌力的作用，應(yīng)用于伴有心力衰竭的患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，但對(duì)支氣管痙攣和慢性阻塞性肺病患者，他們比?受體阻滯劑更適用于長(zhǎng)期應(yīng)用。目前尚未證明他們對(duì)新發(fā)房顫或持續(xù)性房顫有轉(zhuǎn)復(fù)心律的作用。

（4）地高辛：靜脈注射地高辛可降低靜息時(shí)房顫的心室率，但并不比安慰劑有效，他對(duì)陣發(fā)性房顫的心率控制作用有限，而對(duì)持續(xù)性房顫尤其合并心力衰竭的患者可以達(dá)到一定的控制，由于有更為有效的藥物，地高辛已不作為一線用藥。

（5）ACEI或ARB：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）可以降低房顫發(fā)生率。

（6）他汀類藥物：現(xiàn)有資料支持這類藥物在孤立性持續(xù)性房顫患者有維持竇性心律作用。目前機(jī)制尚不清楚。

（7）抗凝類藥物：華法林是目前明確可以降低房顫患者卒中和栓塞風(fēng)險(xiǎn)，降低死亡率的藥物，被譽(yù)為房顫藥物治療的基石。但由于存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用時(shí)應(yīng)遵循ACC/AHA/ESC更新的AF指南，因人而異，并監(jiān)測(cè)INR。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道（4-5）,大多數(shù)患者仍以控制心室率為主，這也與我們的臨床分析大概相似，臨床上僅有32%能轉(zhuǎn)律成功。近年來隨著分子遺傳學(xué)及分子生物學(xué)技術(shù)研究的深入,房顫發(fā)病的分子遺傳學(xué)和分子生物學(xué)機(jī)制也逐漸得到揭示。

心房顫動(dòng)是臨床常見的一種心律失常病，其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)逐漸增加。據(jù)報(bào)道老年患者發(fā)病率約為6％。房顫患者不但頻繁心悸，而且心房的不規(guī)則顫動(dòng)易產(chǎn)生左心房血栓，導(dǎo)致體循環(huán)栓塞、腦卒中等并發(fā)癥，重者甚至引發(fā)嚴(yán)重惡性心律失常，危及生命。治療原則房顫治療的目的是最大程度減少房顫的危害，在對(duì)病因、誘因治療上，根據(jù)患者情況選擇控制心室率和轉(zhuǎn)復(fù)治療，以及必要時(shí)予以抗凝治療。初發(fā)的患者48小時(shí)內(nèi)多應(yīng)用藥物予以復(fù)律，更長(zhǎng)則應(yīng)用電復(fù)律治療。對(duì)持續(xù)數(shù)周的有癥狀的房顫患者應(yīng)采用控制心室率和抗凝治療，再酌情進(jìn)行復(fù)律。老年患者應(yīng)以控制心室率改善癥狀為主，目標(biāo)為減輕癥狀，預(yù)防血栓栓塞的并發(fā)癥，減少房顫對(duì)心臟功能的不良影響，延長(zhǎng)患者的存活期。其治療措施包括:（1）消除病因;（2）恢復(fù)和維持竇性心律;（3）預(yù)防復(fù)發(fā);（4）心室率控制;（5）預(yù)防栓塞發(fā)生;（6）逆轉(zhuǎn)或阻止心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。藥物是心房顫動(dòng)一線治療的首選，由于傳統(tǒng)的抗心律失常藥物潛在的致心律失常作用和心外不良反應(yīng),使其在心房顫動(dòng)的治療中受到限制;抗凝治療也存在明顯的使用限制,因此使得新藥的研發(fā)顯得尤為重要。胺碘酮類似物、選擇性心房離子通道阻滯劑、新的抗凝藥物及非抗心律失常藥物的聯(lián)合應(yīng)用,給心房顫動(dòng)的藥物治療帶來了新的希望。繼續(xù)研發(fā)新的、療效顯著且不良反應(yīng)少的治療房顫的新藥和建全更加完善的系統(tǒng)的治療方案，仍是廣大醫(yī)療衛(wèi)生工作者的重大任務(wù)。

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